图 1. BICR 双盲加裁定评估工作流程图

（图源：文献 4）

与 OS 可以客观评估不同，PFS 的评估可能受多种主观因素的影响，比如肿瘤测量的差异、靶病灶选择、新病灶检测失败、不同影像科医师和临床医师对进展的解释差异等，这些主观因素都可能对治疗组之间的 PFS 结果评估造成不同影响 [5] 。

而且，阅片人本身以及不同阅片人之间的差异，可能对肿瘤缓解的评估结果产生较大的影响。阅片人在靶病灶选择以及肿瘤边缘测量等多方面存在差异，特别是对于交界性肿瘤 [6] 。

因此，在多中心研究中，虽然都采用统一的 RECIST 1.1 评估标准，但相比于在几十甚至上百个中心由不同的研究者分别进行阅片评估，由一个或几个 BICR 统一进行评估，显而易见可以更大程度地保证评估结果的一致性并减少偏倚。

中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心发布的《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》 [2] 也指出：

➣研究者在疗效评估时不仅有影像数据，还可获得影像外的临床数据。该因素有助于研究者对影像学资料的判读，但在开放性设计的临床试验中，研究者可能对试验组受试者产生倾向获益的预期，由此可能导致研究的影像评估结果出现潜在的偏倚或倾向性。

➣而 BICR 评估中，独立中心化的影像评估过程通常是充分盲化的，评估者不知晓所评病例的治疗信息（非单臂试验）和研究者的评估结果，可提高影像评估的独立性和可信度，并与研究者的评估结果互为对比。因此可能提高研究结果的客观性。

实际上，在很多抗肿瘤临床试验中可以观察到，BICR 和 INV 评估的 PFS 在数值上存在一定的差异。举例而言，在 ALK-TKI 相关研究中，INV 评估的结果往往在数值上优于 BICR 评估的结果。

➣ALEX 研究 [7,8] 中，阿来替尼组和克唑替尼组 BICR 评估的中位 PFS 为 25.7 个月 vs 10.4 个月（HR = 0.50），INV 评估为 34.8 个月 vs 10.9 个月（HR = 0.43）；

➣ALTA-1L 研究 [9] 中，布格替尼组和克唑替尼组 BICR 评估中位 PFS 为 24 个月 vs 11 个月（HR = 0.49），INV 评估为 29.4 个月 vs 9.2 个月（HR = 0.43）。

由此我们是否可以假设，ALK 突变疾病的特点导致了在 ALK 相关研究中，INV 结果普遍比 BICR 结果更长？这种差异是否可以类推到其他 ALK-TKI 中呢？比如 CROWN 研究 [10] 中，洛拉替尼组 INV 评估的中位 PFS 和 BICR 评估的中位 PFS 都还没到达，但是从 INV 评估的 HR 0.21 比 BICR 评估的 HR 0.28 更低来看，洛拉替尼很大可能有更长的 INV 中位 PFS。最终结果是否如此，让我们一起期待研究数据的出炉。

综上所述，INV 与 BICR 评估结果在数值上可能存在一定的差异。临床医生在解读抗肿瘤药物临床研究数据时，不能简单地把 INV 与 BICR 评估的 PFS 混在一起进行对比，而应综合考虑评估者、评估标准等因素，在同类型的评估中进行比较（如 BICR 结果 vs BICR 结果、INV 结果 vs INV 结果），知其然并知其所以然，才能更好地指导临床。

（图源：站酷海洛）

为了确保研究数据的可靠性，美国 FDA 建议使用 BICR 评估抗肿瘤药物研究的终点指标 [11] 。FDA 指出，当主要研究终点为基于肿瘤测量的终点（如 PFS、ORR）时，为了减少评估偏倚，肿瘤评估通常应由中心评估者对研究治疗进行盲法评估。BICR 评估往往是 III 期研究获批适应证的必要条件。

同样，NMPA 发布的《抗肿瘤药物试验终点技术指导原则》《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》均推荐，以 PFS 为终点的随机对照试验采用 BICR 评估 [12,13] 。

表 1. 晚期 NSCLC 药物常用临床试验终点比较

（图源：文献 13）

总之，BICR 和 INV 评估各有其优缺点，BICR 可用于检验 INV 评估的结果，两者需要保持一致性。在以 PFS 为终点的临床研究中，两者相结合能够为研究结果带来「双保险」。需要指出的是，在解读研究结果时，虽然非头对头研究的结果不能用于直接比较，但在用作临床参考时，理清结果由 BICR 评估还是 INV 评估，采用同类评估标准的结果进行间接的比较，可更好地减少偏差，避免被误导。

小调研

学以致用~

本内容仅供医疗专业人士阅读

内容审核：青寻

项目审核：孔宇森

题图来源：站酷海洛

参考文献

[1]. Villaruz LC, Socinski MA. The clinical viewpoint: definitions, limitations of RECIST, practical considerations of measurement. Clin Cancer Res. 2013;19:2629–2636.

[2].《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》.

[3]. Ford RR, et al. Adjudication Rates between Readers in Blinded Independent Central Review of Oncology Studies. J Clin Trials 2016, 6:5.

[4]. Beaumont H, Iannessi A, Wang Y, et al. Blinded Independent Central Review (BICR) in New Therapeutic Lung Cancer Trials. Cancers (Basel). 2021;13(18):4533.

[6]. Walovitch R, Girardi, Duan F. A Simulation Study to Evaluate Accuracy and Precision of Blinded Independent Central Reviews of Progression-free Survival in Cancer Clinical Trials.J Clin Trials 2013, 3:3.

[7]. Camidge D R, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non–small cell lung cancer in the global phase III ALEX study. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(7): 1233-1243.

[8]. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[10]. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.

[11]. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics

[12].《抗肿瘤药物试验终点技术指导原则》.

[13].《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》.

点击 阅读原文，参与调研 返回搜狐，查看更多