北京化工大学化学学院谭嘉靖（点击查看介绍）课题组致力于药物研发应用导向的有机合成方法研究。在前期工作基础上，课题组应邀在Trends in Chemistry 上发表了题为 “Dehydroalanine modification sees the light: a photochemical conjugate addition strategy” 的综述文章。

随着多肽和蛋白质类药物的迅速发展，多肽和蛋白质的修饰已成为化学生物学以及合成化学中的热门领域，引起了科学家们的广泛关注。近年来，尽管关于多肽和蛋白质的化学修饰研究已被大量报道，但想要实现位点特异性的化学修饰，仍具有挑战性，是亟待开展的研究方向之一。脱氢丙氨酸作为一种生物兼容性良好的非天然氨基酸，可通过生物合成和化学方法引入到多肽和蛋白质结构中，提高蛋白质多肽类药物的代谢稳定性、物理特性等。更为重要的是，脱氢丙氨酸的引入可为蛋白质和多肽修饰提供潜在位点。通过后续各种化学转化可为多肽蛋白质添加多种修饰基团，进而实现多肽和蛋白质功能化，相关研究近期已取得飞速发展。随着有机光化学的迅速发展，利用可见光催化实现各种化学键的活化和转化已成为有机化学中重要的合成策略和方法。此策略具有条件温和、化学选择性高、官能团耐受性好、底物范围广等特点，将其应用于多肽、蛋白质化学修饰中具有独特的优势。文献调研显示，通过可见光催化对多肽和蛋白质中脱氢丙氨酸残基进行选择性修饰的方法已被多次报道，显示出巨大研究前景和实用价值，有望成为一种高效、通用且可控的翻译后修饰工具。

近期，北京化工大学化学学院谭嘉靖课题组对脱氢丙氨酸衍生物的光化学自由基共轭加成反应的最新研究进展进行了系统综述，重点分析了反应设计、作用机制以及底物适用范围，核心目标是对这一新兴热门领域进行及时而全面的概述。在此基础上，作者对文中所涉及的自由基类型，以及光催化剂和底物的氧化还原电势进行了系统的总结和归纳，期望能帮助读者更加直观全面地了解上述领域的研究进展。

1）脱氢丙氨酸衍生物的光化学自由基共轭加成反应

2017年，Jui课题组报道了卤代吡啶与脱氢丙氨酸的光催化自由基共轭加成反应。在[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光催化剂，化学计量的汉斯酯为还原剂的条件下，可利用卤代吡啶作为自由基前体产生吡啶自由基，与脱氢丙氨酸衍生物进行自由基共轭加成，所形成的中间体再由汉斯酯还原和后续质子化反应即得到最终产物。该课题组随后将上述策略拓展到利用叔胺作为自由基前体的光化学自由基共轭加成反应中。在可见光条件下，高效实现α-氨基自由基对脱氢丙氨酸及含脱氢丙氨酸结构的多肽的自由基共轭加成反应（图1）。

图1. Jui工作概览。图片来源：Trends Chem.

在上述研究工作基础上，国内外课题组陆续报道了多类自由基与脱氢丙氨酸衍生物的光化学自由基共轭加成反应。在综述中，作者对α-烷/芳氧基自由基、α-氨基自由基、烷基自由基、酰基自由基以及硅中心自由基参与的自由基共轭加成反应进行了具体介绍，并对机理以及应用展开了细致讨论（图2）。在本部分中，作者也介绍了其课题组在该领域取得的研究成果。2021年，谭嘉靖课题组报道了一种可见光促进、无外加光催化剂的脱氢丙氨酸和相应三肽的自由基共轭加成反应（Org. Lett. 2021, 23, 5299-5304）（图3）。该工作以酰基取代的1,4-二氢吡啶试剂作为自由基前体，其既可以在可见光条件下产生自由基，又能利用自身还原性促进阴离子中间体形成。后续再被质子捕获即得到一系列含有酰基结构的非天然氨基酸和三肽。更为重要的是，作者报道可利用简单的氘水为氘源，便可在生物相容的条件下以相同程度产率以及较高的氘代率得到相应的氘代产物。

图2. 多类自由基前体与脱氢丙氨酸衍生物的光化学自由基共轭加成反应概览。图片来源：Trends Chem.

图3. 谭嘉靖课题组工作概览。图片来源：Trends Chem.

2）复杂肽/蛋白质中脱氢丙氨酸残基的光化学修饰

光催化策略在修饰含有脱氢丙氨酸残基的多肽和蛋白质中也取得了突破性进展，代表性研究进展总结如下（图4）。2018年，Roelfes课题组实现了天然抗菌肽硫链丝菌肽和乳链菌肽中脱氢丙氨酸残基的后期选择性修饰。2021年，该课题组又研发出一类具高度水溶性的铱光催化剂，并将其用于多肽和蛋白质中脱氢丙氨酸修饰中，体现出优异的反应活性以及良好的生物相容性。2020年，Davis等将光化学共轭加成体系拓展应用于蛋白质脱氢丙氨酸残基中，报道了一例可见光诱导的蛋白质官能团化方法。该体系实现了碳中心自由基对多种蛋白质中脱氢丙氨酸残基的后期功能化，可将超过50种独特的残基/侧链引入到不同的蛋白质骨架中。上述研究进展充分说明了光催化策略是一类修饰多肽和蛋白质中脱氢丙氨酸残基的强有力合成化学手段。

图4. 肽和蛋白质中脱氢丙氨酸残基的光化学修饰概览。图片来源：Trends Chem.

综上所述，本综述论文系统总结了不同类型自由基与脱氢丙氨酸衍生物的光化学自由基共轭加成反应，及其在多肽和蛋白质修饰的应用。作者还对上述研究领域做出了展望。目前报道的修饰方法存在诸如与生物大分子反应条件不兼容等限制，科研工作者可以从反应体系、自由基源及产生它们的方式等方面进行研究，以此提高可见光催化对多肽和蛋白质修饰的应用价值。后续研究还需更深入了解反应机理，以此优化反应条件或者实现全新类型反应。作者希望本篇综述能成为科研工作者进入这一研究领域的切入点，并继续激发该领域的创造性发展和实际应用，促进交叉学科研究进展，加强产学合作。

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Dehydroalanine modification sees the light: a photochemical conjugate addition strategy

Xia Peng, Kun Xu, Qian Zhang, Li Liu, Jiajing Tan

Trends Chem., 2022, 4, 643-657. DOI: 10.1016/j.trechm.2022.04.008

导师介绍

谭嘉靖

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