本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种艾曲泊帕乙醇胺片的处方组成及其制备方法，其质量及体外溶出均与参比制剂相似。

背景技术：

1、艾曲泊帕乙醇胺是血小板生成素受体激动剂，为红褐色至褐色结晶性粉末，在甲醇中极微溶解，在0.1mol/l盐酸溶液中几乎不溶。化学名称为3'-{(2z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧-1,5-二氢-4h-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-二苯羧酸-2-氨基乙醇(1:2)，分子式：c25h22n4o4·2(c2h7no)，分子量：564.65，结构式如下：

2、

3、主要适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人(≥18周岁)慢性免疫性(特发性)血小板减少症(itp)患者，使血小板计数升高并减少或防止出血，仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的itp患者。

4、该品种目前市场销售制剂有片剂及干混悬剂两种口服固体制剂。片剂最早是由美国ligand pharmaceuticals和英国glaxosmithkline(gsk)共同开发，并于2008年11月获得fda批准上市，在2015年gsk和novartis达成协议，将该产品批文卖给novartis，但是生产还是由gsk负责，novartis负责市场销售。现在美国上市的片剂有12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg(以艾曲泊帕计)5个规格，干混悬剂有25mg/袋的规格。

5、专利cn201210182319.1公开了一种艾曲泊帕乙醇胺片及制备方法，制备方法如下步骤：艾曲泊帕原料微粉化，与部分内加辅料混合后，湿法制粒、干燥、整粒；制粒颗粒再与外加辅料混合，加入润滑剂再总混合；压片；包衣。该制备方法复杂、能耗大，同时会存在制粒颗粒与外加辅料在粒度、堆密度、休止角等粉体学性质上的差异，如差异较大，在压片过程中含药颗粒与外加辅料会分层，造成药片含量不均、重量差异较大等质量风险。

6、专利cn20160728650公开了一种艾曲泊帕乙醇胺液体胶囊及其制备方法，采用聚氧丙烯硬脂醇醚-11、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、三粗酸甘油酯、聚乙二醇400、生育酚、单乙醇胺这些溶剂、表面活性剂、抗氧剂及ph调节剂为辅料，制备液体胶囊。该种剂型将艾曲泊怕溶于溶剂中虽然提高了生物利用度，但是因溶剂、表面活性剂等组份种类众多，对人体的副作用也会增加。同时艾曲泊帕原料为红棕色粉末，溶于溶剂后呈棕红色，随着产品放置时间延长，会造成囊壳变色，组份迁移等现象，且液体胶囊制造成本远高于片剂。

7、专利cn201710912770.7公开了一种艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法，先将环糊精及其他组份溶于水后再将艾曲泊帕加入搅拌、离心、取上清液进行冷冻干燥，制得包合物；再将包合物与外加的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠等辅料混合进行胶囊充填制得胶囊剂，或者压片制得片剂。采用该制备方法予以防止艾曲泊帕与食物同服时食物中的多价金属离子与艾曲泊帕发生鳌合反应，从而提高药物的吸收。其包合方法复杂且需要批批检测药物的包合率，以便计算后续物料的加入量，耗时长。按照药物说明书，其服用方式为一天一次，因此该服用方式很容易就可避免与食物同服时造成吸收降低的情况。

8、专利cn201711305906.4公开了一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法，现将交联羧甲基纤维素钠溶于水中，再加入艾曲泊帕乙醇胺搅拌混匀，絮凝，再加入ph调节剂，将溶液ph值调整到6.0-6.8，最后加入防腐剂、甜味剂和矫味剂，即得。该制剂可以解决儿童、老人、吞咽困难等特殊人群服药困难的问题，但其制备成口服混悬液对制备用水要求较高需使用去离子水，且最终还要将混悬液的ph值调整到较小的范围能才能够保证产品的稳定性，对操作人员要求较高且要随时进行检测；同时混悬液要求服用时需将溶液进行摇晃以使得沉降的药物再次混悬，这就有可能因为混悬不均匀造成剂量不准确。

9、因此开发一种新型的艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法，是本领域亟需解决的难题。

技术实现思路

1、基于现有技术的不足，为解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种处方方法简单可行的制备方法，采用粉末直接压片，然后包衣即得。采用口服固体制剂辅料，仅将原料进行粒度控制，然后与辅料进行混合、压片、包衣即得与原研药质量和疗效一致的产品。

2、该粉末直接压片制备方法简单可行，适合商业化生产，同时避免了像采用湿法制粒制备方法复杂、压片时颗粒分层的质量风险，或制备成口服溶液对水质要求高，及其制备方法采用多种溶剂或表面活性剂以提高产品的生物利用度等问题。本制备方法最后采用胃溶型包衣材料包衣，可选用不同颜色的包衣粉，以提高产品口服的顺应性。

3、本发明所提供的艾曲泊帕乙醇胺片，含有以下组分：填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、包衣材料，各组分组成如下：

4、艾曲泊帕乙醇胺15.95～63.8重量份

5、填充剂120～285重量份

6、粘合剂1～10重量份

7、崩解剂10～30重量份

8、助流剂0.5～5重量份

9、润滑剂0.5～4重量份

10、包衣材料：片芯重量增重2～5％

11、其中所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、无水磷酸氢钙的一种或多种。

12、所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮k30、共聚维酮的一种或多种。

13、所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素的一种或者多种。

14、所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的助流剂为二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉的一种或多种。

15、所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种。

16、所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的包衣材料为胃溶型包衣材料。

17、优选的，所述填充剂为直压型微晶纤维素ph102和甘露醇200sd；重量份占比分别为110～260和10～60。

18、优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素；重量份为2～8。

19、优选的，所述崩解剂为羧甲淀粉钠；重量份为12～28。

20、优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅；重量份为1～4。

21、优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁；重量份为1～4。

22、所述艾曲泊帕乙醇胺片的制备方法主要包括以下步骤：

23、步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，粉碎，备用；胶态二氧化硅过筛，备用；

24、步骤2：将微晶纤维素ph102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200sd、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素混合，得混合粉1；

25、步骤3：再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中混合，得混合粉2。

26、步骤4：将步骤3所得混合粉2，直接压片；

27、步骤5：包衣溶液的配制：根据片芯重量，称取薄膜包衣预混剂(胃溶型)，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成溶液，即得；

28、步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、片床温度，使得包衣过程达到动态平衡，增重符合要求后，干燥，即得。

29、优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺片的制备方法主要包括以下步骤：

30、步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，100目筛底网粉碎，粒径范围d50≤17μm，15μm≤d90≤50μm备用；胶态二氧化硅过40目筛，备用；

31、步骤2：将微晶纤维素ph102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200sd、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素混合，得混合粉1；

32、步骤3：再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中混合，得混合粉2。

33、步骤4：将步骤3所得混合粉2，直接压片；

34、步骤5：包衣溶液的配制：根据片芯重量，按包衣增重5％，称取薄膜包衣预混剂(胃溶型)，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成固含量8％～16％的溶液，即得；

35、步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、片床温度，使得包衣过程达到动态平衡，增重符合要求后，干燥，即得。

36、与现有技术相比，本发明取得了有益效果为：

37、1.本发明采用粉末直接压片，然后包衣即得，采用口服固体制剂辅料，仅将原料进行粒度控制，然后与辅料进行混合、压片、包衣即得与原研药质量和疗效一致的产品。

38、2.该粉末直接压片制备方法简单可行，适合商业化生产，同时避免了像采用湿法制粒制备方法复杂、压片时颗粒分层的质量风险，或制备成口服溶液对水质要求高，及其制备方法采用多种溶剂或表面活性剂以提高产品的生物利用度等问题。

39、3.本制备方法最后采用胃溶型包衣材料包衣，可选用不同颜色的包衣粉，以提高产品口服的顺应性。