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导读   

肠道微生物组是各种疾病的重要决定因素。本研究对日本成年人进行了一项横断面研究，并将Blautia属，特别是Blautia wexlerae确定为与肥胖和2型糖尿病(T2DM)呈负相关的共生细菌。口服B. wexlerae可诱导小鼠代谢发生变化，并具有抗炎作用，从而降低高脂饮食引起的肥胖和糖尿病。B. wexlerae的有益作用与独特的氨基酸代谢有关，产生S-腺苷甲硫氨酸、乙酰胆碱、L-鸟氨酸和碳水化合物，导致支链淀粉的积累及琥珀酸、乳酸和乙酸的产生，同时改变肠道细菌组成。这些研究结果揭示了宿主和微生物代谢的独特调控途径，可能为代谢疾病的预防和治疗提供新的策略。  

论文ID

原名：Oral administration of Blautia wexleraeameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota

译名：口服Blautia wexlerae可通过肠道菌群代谢重塑改善肥胖和2型糖尿病

期刊：Nature Communications

IF：17.694

发表时间：2022.8.18

通讯作者：Jun Kunisawa

通讯作者单位：日本国立生物医学创新、健康与营养研究所(NIBIOHN)

DOI号：10.1038/s41467-022-32015-7

实验设计

结果

1. 日本队列研究 

本研究开展了一项横断面研究，以217名受试者为发现队列，评估日本成年人肠道菌群与肥胖或T2DM间的关系。多元回归分析显示，肠道菌群与BMI(R2=0.32)和T2DM(R2=0.29)具有高度相关性。多元回归分析显示了肥胖人群肠道菌群发生了变化，有16个属与BMI相关，根据单回归分析的r平方评分选取了其中11个属(图1a)。同样地，结合多元/单因素逻辑回归分析，发现有8个属在T2DM患者和非糖尿病患者肠道菌群间存在差异(图1b)。肥胖(根据日本肥胖研究学会的指南，BMI≥25)和T2DM通常与Blautia、Faecalibacterium和Butyricicoccoccus丰度降低以及Megasphaera丰度增加有关(图1c)。Faecalibacterium和Butyricicoccoccus是已知的产丁酸菌，先前的研究表明，Faecalibacterium在人类和动物中都有潜在的有益作用。尽管有几项研究探究了Blautia在肥胖和T2DM发生发展中的作用，但目前尚无明确的结果。因此，通过计算优势比(OR)来评估Blautia对肥胖和T2DM的影响，发现Blautia丰度与肥胖和T2DM的ORs呈负相关(图1d)。通过16S rRNA扩增子测序分析，发现Blautia的相对丰度也有类似的趋势。值得注意的是，因为Blautia在日本人群中对肥胖和T2DM具有高度判别性，我们随后将这项研究的重点放在了Blautia在控制肥胖和糖尿病中的作用。接下来，我们研究了除肥胖和T2DM以外的年龄、性别和药物(如二甲双胍)等其他因素是否影响Blautia丰度，结果未发现Blautia与这些因素相关。此外，我们从年龄和性别分布相似的研究中筛选了非糖尿病和T2DM患者的肠道微生物数据集。结果发现，与T2DM患者相比，非糖尿病患者肠道中Blautia丰度显著增加，这表明年龄和性别等因素几乎不会对分析结果产生混杂作用。为了确认Blautia丰度与肥胖之间的关系，进行了另一项纳入195名受试者作为验证队列的横断面研究，该验证性研究重现了我们发现研究的结果，特别是肥胖人群肠道中Blautia丰度降低，以及年龄和性别的混杂作用很小。随后，使用代表性操作分类单元(OTUs)的序列作为BLASTN的查询内容，探究Blautia属的哪些物种与肥胖和T2DM呈负相关。发现三个Blautia物种B. wexlerae、B. glucerasea和B. stercoris。其中，B. wexlerae，特别是OTU GQ448486.1.1387占主要优势，其相对丰度总体上与Blautia整体几乎相等(图1e)。总之，这些发现表明B. wexlerae可能是一种可能改善肥胖和T2DM的候选肠道微生物。

图1 

日本成年人与身体质量指数(BMI)和2型糖尿病(T2DM)相关的肠道细菌属。与BMI相关细菌属(a)；与T2DM相关细菌属(b)；与BMI和T2DM均相关的细菌属(c)；Blautia丰度在肥胖和T2DM发展中的优势比(d)；(e)根据代表性OTU序列的BlastN分析鉴定Blautia物种。

2. B. wexlerae可调节高脂饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病表型   

鉴于人群队列研究结果，我们使用小鼠模型验证了B. wexlerae在肥胖和糖尿病中的因果关系。与喂食标准饲料(CD小鼠)的正常小鼠相比，喂食高脂饮食的肥胖老鼠(HFD小鼠)体重增加，睾丸周围脂肪堆积，附睾脂肪组织(eAT)重量增加(图2a-c)。在HFD喂养之前，服用B. wexlerae对小鼠体重增加、食物或能量消耗没有影响。然而，与不补充B. wexlerae的高脂饮食小鼠相比，补充B. wexlerae可避免小鼠肥胖，同时减少体重增加和脂肪堆积(图2a-c)。这些结果表明，B. wexlerae在预防肥胖方面具有一定的潜力。 接下来，我们探究了肥胖引起的糖尿病相关病理。与CD小鼠相比，HFD小鼠在禁食条件下血糖和胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数HOMA-IR水平升高(图2d)；而B. wexlerae可降低HFD小鼠的这些糖尿病指标(图2d)。在葡萄糖耐量试验中(IPGTT)，CD小鼠腹腔注射葡萄糖后，血液中胰岛素出现短暂增加，随后恢复到原来的水平(图2e)。相比之下，注射葡萄糖对HFD小鼠胰岛素水平没有影响(图2e)，但高脂饮食并补充B. wexlerae小鼠的血液胰岛素变化表现出与CD老鼠类似的情况。与这些结果一致，补充B. wexlerae的HFD小鼠注射葡萄糖后血糖升高趋势与CD小鼠一致(图2f)。eAT中的炎症能够增加肥胖诱发糖尿病的风险。因此，我们对HFD小鼠的eAT进行了组织学分析，发现巨噬细胞聚集成“冠状结构”，这是炎症的组织学标志(图2g)。与B. wexlerae对糖尿病发病的抑制作用相一致，服用B. wexlerae的HFD小鼠eAT中巨噬细胞积累较少(图2g)。此外，B. wexlerae可降低HFD小鼠eAT中巨噬细胞数量，尤其是促炎M1样巨噬细胞(图2h)。同样地，RT-qPCR分析表明，服用B. wexlerae的HFD小鼠eAT中，MAF中TNF-α(编码炎症细胞因子)和S100a8(编码招募巨噬细胞的趋化因子)的表达水平降低(图2i)。因此，B. wexlerae干预不仅能抑制高脂饮食喂养小鼠的体重增加，还能抑制eAT的炎症反应，这至少部分解释了B. wexlerae对糖尿病的抑制作用。

图2. 

B. wexlerae干预可改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病。(a)标准饲料组(CD)、服用或不服用B. wexlerae高脂饮食小鼠每周体重变化。(b)不同处理代表性小鼠图片。(c)代表性小鼠图片及eAT重量。(d)不同处理下小鼠胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。采用腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)监测血清胰岛素水平(e)、血糖(f)。eAT免疫组织学分析(g)及eAT中巨噬细胞的数量(h)。(I)不同处理下eAT成熟脂肪细胞组织中TNF-α水平和S100a8基因表达比较；CD，喂食标准鼠粮；HFD，高脂饮食喂养；HFD + Bw，HFD喂养同时服用B. wexlerae；*P