这篇临床综述将讨论在脓毒症中发生的多个器官的损伤，以及生物标记物的使用和识别损伤的方法，并讨论成人的治疗。脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，而感染性休克是指一组循环和细胞/代谢异常的患者，这些异常导致更高的死亡率。脓毒症的定义在继续演变，目前新的术语和定义侧重于脓毒症、器官功能障碍和脓毒症休克，不再使用术语严重脓毒症。药师在脓毒症患者的管理中发挥着关键作用，他们非常适合就脓毒症治疗的各个方面提供意见，正如国际败血症生存运动指南(SSCG)中详细审查的那样。在复苏期间，药师可以促进及时和适当地给予抗菌剂、液体、血管活性物质和其他支持性护理治疗。有药师参与的脓毒症反应小组已被证明可以减少周转时间、抗菌药给药时间和脓毒症相关死亡率。药师应该熟悉脓毒症引起的器官功能障碍的病理生理学，以最大限度地参与并为优化患者结局做出贡献。及时认识脓毒症相关的器官功能障碍和了解损伤的潜在机制可以帮助临床医生选择和启动最佳的治疗药物。治疗干预措施在本文中没有详细讨论，但可以通过许多其他来源获得指导。在脓毒症患者的整个住院过程中，药师继续为抗菌剂和液体降级、治疗性药物监测和剂量调整、解释凝血分析以实现最佳抗凝以及综合药物管理的其他方面做出贡献。

一、脓毒症的诊断

脓毒症的体征和症状是非特异性的，包括发热/寒战、神志不清、焦虑、呼吸困难、疲倦/不适和恶心/呕吐，因此建立了包括实验室检查、成像和体检在内的更具体的标准。全身炎症反应(SIRS)标准(发热/体温过低、心动过速、呼吸急促和白细胞增多/白细胞减少)可能提示感染/炎症的存在，但不能预测结果，也没有特异性。还设计了其他几种工具来提高诊断的有效性，其有效性程度各不相同。这些工具包括早期预警评分(NEWS and NEWS2)、序贯[脓毒症相关]器官衰竭评估(SOFA)和修改版本，以及快速SOFA(qSOFA)。NEWS and NEWS2似乎在急诊科分诊期间识别严重脓毒症和感染性休克方面更有用，但这些工具尚未被认可用于此用途，只应使用NEWS2。使用决策支持和机器学习来识别即将发生的脓毒症患者的人工智能策略正在测试中，但现在确定其有效性和普适性还为时过早。因此，各种工具和临床标准被用于诊断败血症。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)脓毒症核心衡量标准(SEP-1)现在包括具有国际疾病分类第10版临床修改(ICD-10-CM)脓毒症、严重脓毒症或感染性休克诊断代码的患者，将评分系统的选择留给每个地点。有六个主要器官系统是脓毒症评估和监测的重点，包括心血管、呼吸、肾脏、神经、血液和肝脏系统。功能障碍的程度可以使用SOFA(表1)、经过验证的重症监护病房(ICU)死亡率预测评分系统和qSOFA来量化。qSOFA是一种改进的方法，旨在识别如果在重症监护病房外接受治疗但不是为诊断脓毒症而设计的脓毒症患者，这些患者具有较高的预后不良风险(如≥评分为2)，并且预后准确性低于SOFA评分。

表1 SOFA评分

二、器官功能障碍

脓毒症的器官功能障碍的来源是多方面的。如本系列第1部分所述，微循环可因白细胞黏附增加、内皮功能障碍、微血管血栓、通透性增加、流变学改变和血流灌注改变而改变。这些因素导致器官功能障碍，因为细胞缺氧和线粒体损伤。对于临床医生来说，重点通常是临床上可测量的大血管变化，如灌流压降低，器官血流重新分布，以及含氧血液通过高流量血管分流，远离低流量区域。不幸的是，在血流恢复到组织后，细胞水平的生物能量衰竭可能持续存在，内皮细胞持续炎症/凝血。

三、脓毒症的治疗

早期发现脓毒症和及时开始治疗是影响患者预后的重要因素。SSCG强调在早期识别、在1小时内启动诊断程序和治疗并定期重新评估液体量和其他终点的特定目标后使用bandle。1小时bandle中的3-5个重要元素是测量乳酸、在服用抗菌药物之前获取血培养、启动广谱抗生素、针对低血压或乳酸升高(≥4 mmoL/L)启动快速液体复苏，以及使用血管升压剂以达到或维持平均动脉压(MAP)为≥66 mm Hg。这些元素在SSCG中提供的各种工具中进行了说明。

由于担心建议的1小时治疗目标不切实际，美国急诊医师学会开发了一份新的基于共识的报告，同样强调迅速识别脓毒症并开始诊断程序和治疗，但没有具体的行政时间表或根据SSCG和SEP-1标准所描述的容量目标30ml/kg的液体处方使用。此前，美国传染病学会反对这一宽泛的标准，理由是担心不适当的抗菌药使用，并建议1小时的抗菌治疗目标仅适用于有脓毒症休克的患者，而不适用于没有休克的脓毒症患者。应对适当的患者进行及时治疗，并评估治疗系统和流程，以消除延误治疗的障碍和原因。这些因素的质量评估对住院患者和急诊住院的目标人群是有益的，因为只有一定百分比的个别患者通过外部数据报告来评估目标的实现情况。

四、心血管功能障碍

心血管系统在脓毒症中起着重要作用，其功能障碍往往是危重疾病即将发生的第一个迹象。低血压、血管张力降低和心脏功能障碍是微血管和细胞功能障碍的明显迹象。心血管应激的迹象最初可能是微妙的，是由于儿茶酚胺和皮质醇分泌的代偿机制以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活以纠正灌流不足。血压可能不会下降，直到代偿机制变得不充分，尽管心动过速和血流灌注的变化可能会出现乳酸水平升高(>2mEq/L)和皮肤花斑。血管张力的降低是由内皮损伤和局部一氧化氮产生引起的，血管内低血容量是由内皮/糖萼损伤和通透性增加造成的，导致液体渗漏和水肿。水肿会导致有效的氧气扩散到组织中的障碍，这种障碍可能在恢复灌流后持续存在。SOFA评分系统超过70mmHg的MAP阈值和血管升压强度的进行性增加就增加1分(表1)。因此，大剂量去甲肾上腺素对SOFA评分贡献4分。液体复苏和血管升压药是降压治疗的主要手段；然而，最佳平衡似乎很重要，因为最初24小时内的高容量复苏与死亡有关，而低容量复苏与较低的死亡率有关。最初复苏和患者评估的基本原理超出了本文的范围，但最近已进行了综述。一旦开始复苏，临床医生将需要在液体和血管加压剂的剂量之间取得平衡，尽管尚未确定完美的策略，但综述作者提供了一种治疗、监测和终点的策略。最初的晶体液体注射，在最初的3小时内至少给予30ml/kg是SSCG中的一个强烈建议。

数据表明，使用平衡晶体(乳酸林格氏溶液或血浆)而不是0.9%氯化钠注射剂降低了死亡、新的肾脏替代疗法(RRT)或持续性肾功能障碍的综合风险，但在第二次大型试验中并未降低死亡率。根据初步试验结果(但将试验数据描述为证据薄弱)，SSCG关于治疗冠状病毒疾病的指南(2019年新冠肺炎)建议使用平衡晶体而不是0.9%氯化钠注射剂。但是，除非发现选择特定的液体或患者的特征是重要的因素，否则在液体选择上的平衡可能会持续下去。白蛋白被建议(基于薄弱的证据)作为需要大量液体维持MAP的患者考虑的液体，但白蛋白不建议用于初始复苏。合成胶体，如淀粉和明胶，不建议用于血管内容量替代。持续的液体治疗需求可能会随着时间的推移而变化，而且不能定义标准的总剂量；相反，需要个体化和重新评估。在床边确定最佳液体补充量是一项挑战。避免过量输液对于减少后期并发症至关重要。高血容量可能会加重组织水肿，静脉充血可能会加重器官功能障碍，本文稍后将对此进行讨论。

当需要血管升压剂来维持≥65 mm Hg时，强烈推荐去甲肾上腺素。临床医生应考虑添加加压素或肾上腺素以达到MAP目标或在需要时减少去甲肾上腺素的剂量(弱建议)。MAP以外的终点是必要的。液体反应性的动态评估工具包括被动腿部抬高(PLR)和生物电抗，以及用于个性化和持续评估容量状态的每搏输出量评估。与通常的治疗相比，使用这些工具可以减少肾功能衰竭和呼吸衰竭的发生率。为了测试补充液体是否可以改善血流动力学，使用PLR在腿部保持相对于水平上半身的45度角30至90秒的情况下，创造一过性的静脉血容量增加。积极的反应(心输出量监测仪测量的每搏输出量增加10%，或动脉脉压变化的变化)表明补充液体的潜在益处；未能改变这一动态变量表明不需要额外的容量复苏。血流动力学的动态评估可能需要额外的有创或非侵入性监测，如其他地方所述

SSCG建议监测血清乳酸(动脉或静脉)作为低灌注严重程度的量度，系列水平指示纠正灌注缺陷的进展。大于2 mmol/L的乳酸水平应触发重复评估，而大一4 mmol/L的水平是显著低灌注(A型酸中毒)的标志。乳酸升高的代谢性酸中毒是细胞内pH改变的结果，触发转运体排出乳酸和氢离子，导致细胞外蓄积和代谢清除减少。乳酸水平越高，阴离子间隙越大。

乳酸升高的其他原因包括B型，或加速的有氧糖酵解(例如，由于肾上腺素注射或大剂量沙丁胺醇吸入治疗)，肝功能不全，不能代谢乳酸，一些毒素，以及剧烈运动/癫痫。

在休克期间，内源性血管升压剂的浓度是可变的。加压素浓度在几分钟内升高，但随后在数小时内下降，造成相对不足，可通过小剂量输注作为激素替代治疗来纠正，导致至少部分儿茶酚胺反应不足的患者的血压改善。休克时的儿茶酚胺浓度在患者之间不可预测且高度可变，对外源性治疗的反应也是如此。去甲肾上腺素是首选药物，在持续液体复苏直到PLR结果表明液体反应不足为止。血管紧张素II已被添加到血管扩张性休克治疗的选择中，作为一种儿茶酚胺节省治疗。血管紧张素II在新冠肺炎呼吸衰竭患者中的应用最近已被综述和描述。

心脏的收缩能力和效率是心血管功能的重要组成部分。多巴酚丁胺被建议作为一种辅助治疗，当尽管有液体和去甲肾上腺素的情况下血流灌注仍然很差，但多巴酚丁胺的使用可能会因其导致低血压的倾向而复杂化。虽然左心室负责心输出量和外周血流灌注，但人们越来越多地认识到右心收缩能力和过度扩张的风险的重要性。右室(RV)扩张最好用超声心动图来评估，复苏应该谨慎进行，并密切监测，以避免RV收缩能力差的患者超负荷。

心血管复苏的通常终点是MAP高于65 mm Hg(但低于85 mm Hg)，尽管较高的值对慢性高血压患者可能是有益的。建议对患有COVID-19.22的成年患者设定略低的目标(60-65 mm Hg)。尽管有争议，但已有研究表明，较低的舒张压(DAP)可能会恶化冠脉灌注，使用血管增压剂时DAP应维持在50 mm Hg以上。MAP计算给予DAP的权重大于收缩压，尽管DAP较低与不良预后相关，没有足够的数据表明使用血管升压剂来提高DAP是有益的。

五、呼吸功能障碍

肺部损伤在脓毒症中很常见，无论是直接损伤还是间接损伤，在SOFA评分系统中被识别为缺氧程度，以氧分压(PaO2)与吸入氧分数(FiO2)的比率测量，在这里缩写为P/F(表1)。随着比率的下降，SOFA评分增加一分。P/F值为75和机械通气治疗低氧可使SOFA评分增加4分。急性呼吸窘迫综合征的严重程度的定义已经演变，目前依赖于柏林标准，根据该标准，急性呼吸窘迫综合征根据缺氧程度分为轻度(P/F of≤300)、中度(P/F of≤200)或重度(P/F of≤100)，尽管使用呼气末正压(PEEP)或持续正压(CPAP)在≥5 cm H2O的水平。其他标准包括急性发作和胸片上的双侧混浊，不是由于心力衰竭或容量超负荷。脓毒症患者中ARDS的发生率取决于人口和病因，但目前通常不到10%，远低于历史报道。

肺炎/吸入的直接损伤或远程感染/炎症造成的间接损伤和广泛的内皮损伤导致ARDS，可能会发生呼吸窘迫，肺泡毛细血管膜的破坏导致富含蛋白质的液体通透性增加，渗入间质和肺泡，形成氧气和二氧化碳扩散和气体交换的障碍。肺泡通常能够重新吸收多余的液体，但在ARDS中，如果出现弥漫性肺泡损伤(DAD)，则无法利用淋巴引流。炎症过程减少了减少肺泡塌陷所需的表面活性物质的产生，并使现有的表面活性物质失去活性。随着肺泡塌陷和间质液体积聚，僵硬的肺变得更难呼吸，高压或高容量的呼吸机设置不当会加剧炎症损伤(产生呼吸机诱导的肺损伤和恶化的全身炎症)。需要较低的潮气量(≤为每公斤理想体重6ml)和低于30mmHg平台的压力来改善急性呼吸窘迫综合征的预后。典型的缺氧表现是呼吸机与灌流不匹配和右肺内分流(血液通过肺区而没有足够的通风和气体交换)。另一个特征是二氧化碳排出障碍，导致高碳酸血症和呼吸性酸中毒。新冠肺炎患者治疗病毒性急性呼吸窘迫综合征的经验有力地加强了减少潮气量和维持平台压的必要性，尽管需要更高的PEEP水平(>10cmH2O)，但与更传统的急性呼吸窘迫综合征治疗不同，在新冠肺炎中，建议避免插管，通过高流量鼻管和无创正压呼吸等方式进行氧疗。

ARDS治疗的另一个关键部分是识别和纠正激发原因，对感染进行适当的治疗(通过使用抗菌剂和源头控制)，或消除其他远程或直接的肺损伤和炎症来源(及其损害相关的分子模式[DAMPS])，例如发生在创伤、胰腺炎和其他炎症性损伤中。非特异性全身皮质类固醇抗炎方案，给药不超过7至10天，已成为ARDS治疗的重要部分，以降低死亡率，特别是COVID19，尽管对于最佳剂量或持续时间没有共识。建议采用更高的剂量和逐渐减少的计划。在ARDS连续治疗的后期，促凝血因子堆积和肺泡纤维蛋白沉积(这被称为纤维增生期)可导致持续性低氧血症和纤维化。由于死亡风险增加，在晚期ARDS(>2周)中使用全身皮质类固醇的争议仍然存在。

液体管理是促进恢复的关键，避免最初的超负荷和恶化的肺泡水泛滥，随后解除复苏或利尿，以达到液体负平衡，同时避免低血压。39对急性呼吸窘迫综合征的治疗进行全面回顾超出了本文的范围，但最近的综述是可用的。

由于新冠肺炎导致的急性呼吸窘迫综合征患者数量惊人，已经表明，一些患者经历了严重的缺氧，但可能没有典型的与经典急性呼吸窘迫综合征相关的典型的“僵硬”肺。假设最初微血管血栓形成和内皮损伤比呼吸窘迫综合征更常见；因此，对慢性阻塞性肺疾病患者需要个体化的机械通气方法。

医师在液体管理方面发挥重要作用，特别是在使用维持液和大量二次输液期间尽量减少多余液体，并协助制定/实施复苏方案。此外，ARDS患者可能需要镇静和神经肌肉阻滞。准则和指导文件可用于更详细地描述这些方面。

六、肾功能障碍

脓毒症患者通常表现为低尿量或少尿(10 vs>5)将提高对脓毒症识别的敏感性，但它会导致较低的特异度。对治疗的反应会导致NLR下降。Farkas提出，NLR15，应考虑感染是休克的原因。

八、凝血障碍

凝血功能的改变与血液系统密切相关，如对血小板计数的描述。激活凝血和代偿性溶栓有助于生物标志物的升高，可能改变凝血的典型指标，并将改变血栓弹性图(TEG)的结果。一个常见的生物标志物是D-二聚体，它因纤维蛋白的形成和降解而升高。不同检测方法的敏感性不同，临床医生需要熟悉当地产生的数值和研究报告中的正常值。D-二聚体升高不是脓毒症所特有的，可能会因恶性肿瘤、创伤、静脉血栓栓塞症、肺栓塞和缺血性中风而改变。脓毒症患者较大的D二聚体升高与预后恶化有关，可作为更严重凝血障碍的标志。严重SARS-CoV-2感染患者的D-二聚体显著升高，这是血栓形成和炎症过程的一个组成部分，但这可能是更严重炎症的一个标志。当脓毒症患者的D二聚体升高时，需要通过测量血小板计数、传统的凝血指标(激活的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和纤维蛋白原水平)和TEG来进一步评估凝血系统。败血症诱发的凝血障碍(SIC)评分系统已经开发出来，可以帮助临床医生识别这种特殊的凝血障碍；SIC评分比其他评分系统更容易使用，例如弥散性血管内凝血(DIC)评分系统。SIC评分已在感染性休克患者中得到验证，其变化比DIC评分变化更快，已被证明与不良预后相关，但还需要进一步的研究来了解其在其他人群中的实用性，并确定它是否有助于预测哪些患者可能受益于抗凝治疗。药师可以使用TEG来影响抗凝剂或促凝剂和血液产品的处方，这方面的指导在最近的综述中提供了这方面的指导。尽管TEG结果和抗凝需求的明确标准尚不可用，但已经发布了一些与新冠肺炎患者相关的初步指南

经验性抗凝通常会增加出血的风险，但尚未一致证明能改善脓毒症或新冠肺炎的预后，尽管这一领域的研究仍在进行。单靠传统的实验室测试很可能不足以确定可能从抗凝中受益的人群。描述与凝血相关的患者表型可能会提高识别可能受益的患者的能力。

九、肝功能障碍

肝脏是脓毒症的重要器官，有助于清除感染性病原体和细胞碎片，但可能会因血流灌注不足、缺氧或炎症损伤而受损。胆红素升高是SOFA评分的一项指标，尽管该试验值的变化通常滞后于其他参数几天(表1)。2在每个阈值之上，SOFA评分增加1分。胆红素水平为4 mg/dL将对SOFA评分贡献2分。

肝脏是调节免疫炎症反应的主要部位。细胞因子可刺激肝脏产生急性期蛋白(如C反应蛋白、补体因子、铁蛋白、结合珠蛋白)。各种白细胞(巨噬细胞、杀伤T细胞、中性粒细胞和单核细胞)聚集在肝脏中，通过形成Net和吞噬作用参与抗菌防御，如第1部分所述。局部释放炎性细胞因子可导致肝细胞损伤和凋亡，表现为从肝细胞功能障碍到暴发性肝衰竭的连续体。肝脏血流严重依赖于门静脉血流，肝脏充血时的容量超载可导致低灌注量和缺氧性肝炎。肝脏在合成免疫和凝血的蛋白质以及生产葡萄糖和其他急性时相反应蛋白方面具有重要的代谢功能。当肝脏衰竭时，死亡率可能超过50%。临床上，缺氧性肝炎(以前称为休克肝)患者表现出肝细胞损伤的迹象，最初乳酸脱氢酶(LDH)升高，然后转氨酶水平迅速升高；丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平可高达基线的10倍。幸存者的AST升高最初大于ALT的升高，然后AST和LDH都下降到基线水平约5天。高胆红素是一个较晚的发现，可能是多因素的，包括胆汁淤积、输血和/或肝脏充血。

与AKI一样，肝损伤的病理生理学与肠道微生物群的变化密切相关。肠道的炎症变化可导致上皮细胞凋亡和细菌移位以及有毒介质的释放，淋巴和门静脉运输到肝脏。与AKI一样，当存在肝功能衰竭时，由于循环中炎性细胞因子水平高和细菌清除受损，导致肠道代谢失调和上皮损伤，存在相互损伤和新的脓毒症的较高风险。抑制细菌的胆汁酸分泌减少和胆汁酸细菌代谢的改变进一步促进了病原体的发展。肠内营养和减少生物失调的干预措施是目前脓毒症研究的重要领域。药剂师应该意识到有严重肝损伤的患者，并考虑避免肝毒素，减少具有显著肝脏代谢的药物的剂量。

十、神经功能障碍

精神状态和神经功能的改变是脓毒症综合征的常见部分，有急性精神状态改变的患者应怀疑脓毒症。SOFA评分包括格拉斯哥昏迷评分(GCS)和低于正常值15的各种阈值。GCS为11的患者将得2分(表1)。不幸的是，GCS是脓毒症患者神经状态或预后的非特异性衡量标准。患者还可能出现神志不清、认知障碍、神志不清、脑病发作和其他体征。细胞因子水平升高的全身性炎症与神经炎症有关，有血脑屏障功能障碍的证据。微血管凝血和血流灌注改变并伴有脑自动调节功能障碍也是脑血流灌注改变的原因。迷走神经是将外周炎症信号传递到大脑的重要通道，因此避免使用抗胆碱能药物对于最大限度地减少神志不清的发展可能是很重要的。与炎症相关的活性氧物种可诱导神经元和小胶质细胞凋亡。已有报道称，细胞毒性水肿、隐性癫痫发作、脑梗塞和出血会导致慢性神经功能障碍(如疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经认知困难、情绪障碍)，统称为脓毒症相关性脑病或精神错乱。新冠肺炎脓毒症的长期神经学影响通常伴随着更严重的疾病，重要的研究集中在疾病的许多表现的临床特征和潜在的治疗方法上。药师可以通过最大限度地减少镇静，减少抗胆碱能负担，并促进其他干预措施来防止神志不清，从而为患者的治疗做出贡献

十一、脓毒症中的生物标志物

生物标记物是一个可测量的值，指示正常或异常的生物过程或对治疗的药理反应。心率和血压等生命体征是生物标志物，但这个术语最常用于实验室测量的物质。乳酸、D-二聚体和尿液生物标志物已经被讨论过了。脓毒症的潜在生物标志物有一个不断扩大的清单。临床医生需要考虑什么类型的测试是现成的，以及该测量是与临床相关的替代终点，还是仅仅是疾病或严重程度的标志。血液培养是诊断血液传播感染的金标准生物标记物，但通过使用基于聚合酶链式反应的方法识别蛋白质和细胞标记物，快速检测致病细胞标记物可能会加快识别速度和启动最佳治疗。其中一些可以用于阳性血液培养的样本，而另一些则直接用于从血液、脑脊液、呼吸道样本或粪便中检测病原体；此类测试的例子包括BioFire FilmArray系统和PINO系统。感染和/或炎症反应的生物标记物测试，如降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)，是最容易获得的。升高的CRP水平是由肝脏对炎症反应产生的，但对脓毒症没有特异性；当水平较低时，CRP水平可能有助于排除脓毒症。在最初的48小时内下降的水平可能表明对治疗的反应。PCT是体内对内毒素和细胞因子等细菌毒素的反应而产生的。它调节先天免疫细胞中的信号反应，导致白介素的释放，因此既是细菌感染的媒介，也是细菌脓毒症的标志。PCT是细菌感染(相对于病毒或真菌感染)的特异性物质，在浓度较低时可能最有用，这表明可能不需要抗菌治疗。然而，PCT升高的程度与细菌感染的可能性相关，当与临床检查结合使用时，PCT升高的程度可能是最初使用经验性抗菌治疗的合适触发因素。危重患者的共识临界点(PCT为0.5ug/L表明细菌感染的可能性很高，并可能需要抗生素)应在1至2天内重新检查PCT水平，如果PCT水平低于0.5ug/L或下降80%，则停止治疗。PCT值