颅咽管瘤(CPs)是一种生长缓慢、组织学上为良性的颅内肿瘤，位于鞍上。虽然已知死亡率低，但它们的位置和与邻近神经结构的关系导致患者有显著的神经、内分泌和视觉合并症。这种肿瘤的侵袭性使完全切除术成为一个挑战，并促成其复发。此外，这些肿瘤是双峰分布的（ bimodally distributed），通过手术治疗，并随后进行其他辅助治疗，如如伽玛刀等聚焦放疗。手术技术、影像工具和仪器的进步导致了内镜手术技术的发展，残余部分通过放射治疗来靶向残留肿瘤。分子生物学的进展已经阐明了肿瘤发生和复发的主要途径，但随着疾病和肿瘤的发展，目前除了手术、放疗和内分泌管理外，还没有其他治疗方法提供给患者。我们回顾了这些肿瘤的当代治疗，从手术治疗的演变，使用标准的开颅显微镜入路到最近的内窥镜手术，并讨论了目前对这些患者的护理建议。我们讨论了放疗的发展，如放疗被用作颅咽管瘤的治疗策略，强调其对肿瘤切除术的有益影响，同时降低不良结果的发生率。我们还概述了最近的化疗方式，有助于控制肿瘤生长，以及颅咽管瘤的免疫状况，使新型免疫疗法的发展成为可能。

1.引言

颅咽管瘤（CPs）占成人所有原发性脑肿瘤的1%，儿童高达15%。这些肿瘤的发病率为每年0.18例/ 10万居民。第一个描述是1904年病理学家Jakob Erdheim将其描述为垂体导管（hypophyseal duct ）肿瘤，随后Harvey Cushing将其描述为CPs。CPs是一种良性肿瘤，被世界卫生组织(WHO)列为I级，起源于鞍区鞍旁。尽管CPs具有组织学上的非恶性性质，但由于其邻近和侵袭邻近神经组织，包络主要血管，并累及下丘脑和垂体，完全切除具有挑战性。尽管5年生存率接近98%，但术后复发率很高，并伴有损害日常功能的并发症。尽管在美国没有性别或种族的区别，非洲裔患者颅咽管瘤的相对风险较高。

2.临床表现

临床上，CPs患者常见视力障碍(~80%)、头痛(~60%)、月经不调(~60%)、疲劳(~50%)、胃肠道异常(~30%)、体重障碍(~20%)等症状。当肿瘤阻碍脑脊液流动时，脑积水表现为头痛，发展为ICP升高的进一步症状，并且是影响10年总体生存率的症状之一(伴有嗜睡、视觉障碍、视神经乳头水肿、肿瘤钙化和手术时的粘连[along with lethargy, visual disturbances, papilledema, tumor calcification, and adhesiveness at surgery])，多见于儿童(图1)。此外，组织学变异也是生存率的决定因素。Wu等在最近的荟萃分析中证实，与乳头状颅咽管瘤(PCP)相比，造釉质颅咽管瘤(ACPs)的复发风险更高，预后较差，主要是由于其浸润性和钙化限制了完全切除术。

图1 29岁复发性造釉质颅咽管瘤患者接受补救性手术及术后质子放射治疗。第一行。术前MRI示鞍上囊性肿瘤，囊壁强化累及视神经通路。术前和术后肿瘤体积告诉辐射靶轮廓覆盖在图像上。GTV(红色)=肿瘤总体积(根据术前肿瘤总体积)，CTV(黄色)=临床靶体积(包括初始表现的肿瘤范围和亚临床疾病风险区域)，PTV(绿色)=计划靶体积。第二行。术后MRI显示残余囊性肿瘤累及视神经通路。第三行。放疗计划CT加放疗剂量叠加。采用铅笔束扫描质子辐射按1.8 GyRBE分割提供处方剂量54 GyRBE 。

通过计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等现代影像技术进行诊断。对于儿科患者，Puget等根据下丘脑受损伤程度制定了术前CP肿瘤的放射影像学分级，以帮助指导神经外科医生制定最佳手术策略。分类表明，根据下丘脑受累率的术前肿瘤分级(0级=无，1级=受影响但仍可见下丘脑，2级=下丘脑结构扭曲)与推荐的手术入路(0级和1级为GTR, 2级为STR)有显著关系。然而，在成人人群中，不存在类似的分级。当下丘脑受累时，功能磁共振成像(fMRI)是一个有用的工具。

3.组织学变异

CPs又细分为两种变体。ACP 是鞍区肿瘤，呈双峰分布，一种发生在5 - 15岁的儿童，另一种发生在45 - 60岁的成人(不常见)。这些界限不清的肿瘤由半实质性成分(囊肿和结节)形成，伴有纤维化和出血区，以及一些钙化区。囊肿可以单层或多层分离，并充满类似机油的液体(褐色)。CPs具有较低的突变率(每mB约20个突变)。然而，ACPs在编码β-catenin（连环蛋白）的CTNNB1基因突变中显示更高的患病率。ACP的诊断通常是在多层上皮或角蛋白结节，以及在结节阵列中对β-catenin的核免疫反应后确诊的(ACP diagnosis is usually confirmed after the multi-layer epithelium or the keratin nodules, along with nuclear immunoreactivity against β-catenin in a nodular array)。由于这些肿瘤对周围结构的侵袭性，并发症发生率很高，特别是与下丘脑-垂体累及引起的视觉障碍和内分泌异常有关。在组织学上，它们由三层组成:(1)外周栅栏状基底层的鳞状上皮细胞;(2)星状细胞聚集;(3)由扁平角质化的鳞状细胞组成的面囊层[(1) a peripheral palisading basal layer of squamous epithelial cells; (2) aggregates of stellate cells; and (3) a cyst-facing layer composed of flattened and keratinized squamous cells]。这些肿瘤伴有含铁血黄素沉积的出血性改变、坏死碎片、炎症改变、胆固醇结晶和胶质反应组织[These tumors are accompanied by hemorrhagic changes with hemosiderin deposits, necrotic debris, inflammatory changes, cholesterol clefts, and glial reactive tissue](图2)。

图2颅咽管瘤混合乳头状和造釉质模式，纤维血管核周围有分化良好的鳞状上皮。(A)病灶显示颅咽管瘤的造釉质模式，显示结节状和小梁状细胞生长，周围核栅栏((B)，箭头)和松散肥大的星状网细胞((B)，箭头)。HE=苏木精和伊红。

PCP主要发生在成人(15 - 50%)，40 - 50岁为发病高峰。PCP是边界清楚的病变，比ACP进袭性小，5年生存率较高。PCP携带BRAF基因(特别是p.BRAF-V600E)突变。镜下，PCP是由鳞状细胞形成的假乳头混合纤维和血管间质形成的实体瘤，β-catenin免疫反应阳性仅限于细胞膜(图3)。

图3组织切片显示纤维血管核心周围分化良好的非角化鳞状上皮实心片呈菜花样乳头状结构(A,B)。核分裂象很少缺失，没有坏死或明显的核异型性。肿瘤细胞中BRAF V600E免疫染色阳性(C)，支持乳头状颅咽管瘤的诊断。HE=苏木精和伊红。

然而，肿瘤的复发并不依赖于组织学变异。

4.参与肿瘤发生的分子途径

CPs的发病机制包括几个因素，一些外部因素，如生活方式，和其他直接触发的遗传和表观遗传的变化的人。随着分子医学的不断发展，一些促进肿瘤发生和发展的重要途径已经被发现。与CPs相关的主要途径包括Wnt/β-catenin（连环蛋白）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)。这两种通路都是多种生物过程的重要调控因子，当这些过程被破坏时，可促进肿瘤的发生，并已成为新开发的药物的重要靶点。

4.1.Wingless (Wnt)/β-Catenin 通路

Wnt/β-catenin通路通常参与胚胎阶段的多个过程，包括细胞结局决定、器官发育、细胞运动、极性和干细胞更新（including cell fate determination, organ development, cellular motility, and polarity and stem cell renewal）。这一典型通路的突变已被分配到癌症的发展和进展中，在结直肠(高达70%的突变)、肝细胞(25%)、胃(10% 50%)、子宫内膜(25%)和胰腺(罕见突变)癌症中存在阳性突变(未受控激活。在癌症中，信号转换器Wnt的持续激活导致蛋白β-catenin的细胞质积累及其核转位，该蛋白共激活了T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)家族的转录因子[In cancer, the persistent activation of the signal transducer Wnt causes a cytoplasmic accumulation of the protein β-catenin and its nuclear translocation, which coactivates transcriptional factors of the T-cell factor/lymphoid enhancing factor (TCF/LEF) family.]。TCF/LEF转录因子驱动一系列产生不同反应的基因的表达，其中主要参与细胞迁移和增殖。有趣的是，Wnt通路显示了一种多重效用（pleiotropic effect）作用，调节其他尚未完全理解的信号通路，如GSK3(激活mTOR(另一种致癌通路))；PA和CREB(参与肌肉发育)；Ryk和Src(调节神经元和轴突迁移)。颅咽管瘤的分子研究已经揭示了该通路在促进造釉质亚型[29]上的肿瘤转化、迁移和增殖的作用。80%的造釉质肿瘤(特别是外显子3)中存在β-catenin基因CTNNB1的异常激活，这增强了该蛋白降解的抗性，最终导致WNT/β-catenin通路[30]的激活。ACPs还显示(在高达95%的肿瘤中)β-catenin核聚集。此外，研究表明，核内β-catenin积累与造釉质肿瘤的上皮转化相关，这是该变体的一个诊断分子标志。

4.2.丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)

MAPK/ERK通路在生物学上参与调控细胞增殖、迁移、分化、细胞生长和凋亡等不同过程[The MAPK/ERK pathway is biologically involved in different processes including regulation of cellular proliferation, migration, differentiation, cellular growth, and apoptosis]。p38和BMK与JNK共同构成MAPK级联。异常激活MAPK/ERK细胞内级联会产生功能获得突变，持续向Ras和Raf等小蛋白传递信号。这些激酶的持续刺激最终导致不受控制的增殖、改变的凋亡、增强的迁移和改变的细胞代谢，这些都是肿瘤形成和生长的关键事件（The continuous stimuli of the kinases culminate in uncontrolled proliferation, altered apoptosis, enhanced migration, and modified cellular metabolism, all essential events for tumor formation and growth）。口腔癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾癌和脑癌是一些沿着MAPK/ERK通路有封闭突变的肿瘤。在颅咽管瘤中，MAPK/ERK通路可通过BRAF基因突变激活(如PCP亚型)，或通过次级介质如白介素和生长因子的旁分泌刺激(如ACPs变体)。临床前小鼠模型和人类颅咽管瘤研究显示，MAPK/ERK通路对干细胞标志物SOX2/SOX9阳性的癌细胞具有更高的活化率，这凸显了该通路作为致癌驱动因子的重要性。BRAF基因突变存在于90%的乳头状变异体中，其编码的激酶在细胞生长和分化中发挥作用，其突变存在于7%的不同癌症类型中。原癌基因BRAF的突变与癌中MAPK/ERK通路的持续激活有关。这一发现为MAPK/ERK抑制剂在该亚型患者中的开发和使用打开了大门，并带来了有希望的结果(图4)。

图4.CPs中参与肿瘤形成和进展的分子途径的描述。无翅(Wnt)/β-catenin和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)通路是参与CPs两种组织学变异（ACPs和PCPs）发展的主要生物级联反应。

5.颅咽管瘤的当前治疗与管理

5.1.手术治疗

手术切除加放疗仍被认为是颅咽管瘤的金标准。除了能快速缓解症状外，手术还能收集组织用于组织学诊断。

虽然肿瘤切除的目标是全切除，但肿瘤切除的范围是根据患者因素、肿瘤的范围以及对邻近神经和血管结构的侵袭程度来规划的，以避免肿瘤复发。外科次全切除术(STR)是一种替代方案，有时是首选方案，因为其获得了90%的5年无进展生存期，与完全切除术相比，其并发症更少。继续需要替代治疗提高疗效和减少不良术后并发症。在1980年至2009年在加州进行的一项队列研究中，Schoenfeld及其同事显示，与STR和放疗相比，全切除术(GTR)的颅咽管瘤患者的总体生存期(OS)或无进展生存期(PFS)没有显著变化。p = 0.544, OS；p = 0.735)。他们还表明，单独的STR比单独的GTR或STR加辐射与较低的生存率相关。在合并症方面，与STR相比，GTR与神经系统并发症(全垂体功能减退55%对27%)和内分泌并发症(糖尿病57%对14%)的发生率较高。Zacharia等人通过分析监测、流行病学和最终结果(SEER)计划数据库，在2004年至2008年分析的644例患者中，STR联合放疗比GTR联合放疗更好地控制了疾病。有趣的是，他们还显示黑人患者比白人患者的发病率更高，对疾病和生存的控制更差。Sadashivam在2020年描述了2001年至2013年间95例成人手术的次全切除术和总全切除术的类似长期视觉、内分泌和下丘脑结果。当伴有放疗时，STR组的肿瘤控制较好。对于复发性肿瘤，由于并发症的高风险和相关的肿瘤鉴定的挑战，应谨慎考虑重复手术。

当垂体受累，且垂体柄已被肿瘤细胞浸润时，全切除是最佳选择。相反，没有肿瘤浸润首选保存垂体柄。维持垂体柄不会改变复发率，但能减少术后内分泌功能障碍。对成年患者的多项研究表明，应该追求保存垂体柄，因为它可以减少内分泌副作用。对于儿童，最好是带垂体柄的腺体完全切除，因为该结构对恢复内分泌功能没有作用。然而，对这两种人群都没有确定的指南。手术技术的发展带来了更好的可视化，内镜成像和内镜鼻内窥镜手术(EES)比传统经颅入路(TCA)的结果更好，因为肿瘤的位置主要在鞍区/鞍上区域。内镜下经蝶窦入路与半球间入路相比，具有较好的全切除效果，肿瘤残留较少，同时降低了发病率和死亡率。Li等人正在对复发性颅咽管瘤进行研究。然而，一些学者在EES方面提出了有争议的研究结果。在一项针对47例患者的前瞻性研究中，Marx等人发现EES与TCA患者使用前颅底生活质量问卷和嗅觉功能评估的生活质量没有差异。他们描述了在治疗鞍上颅咽管瘤时，EES组脑脊液漏的发生率高于TCA组的(29% vs. 15%)，并报告了在EES组中较高的视觉结果和较低的垂体缺乏症。其他研究报道了出血和垂体脓肿是EES术后的并发症。

在一组11例患者的病例中，Rahmathulla和Barnett描述了微创技术的结果，包括单孔穿刺、Ommaya贮液囊放置、脑室腹腔分流术结合伽玛刀立体定向放射外科和调强放射治疗(GKRS/IMRT)治疗CPs。他们发现术后视觉效果较好，并发症发生率较低，术中无致死致残率，住院时间更短。他们提出的用这些微创方案治疗CPs的算法如图5所示。

图5.Gazanfar和Gene公司研发的结合放射治疗的CPs微创技术算法缩写:KPS, Karnofsky一般状态量表;ASA，美国麻醉师协会;MRI，磁共振成像;IMR，调强放疗;SRT，立体定向放射治疗;SRS,立体定向放射外科治疗。*患者选择微创手段。** MRI扫描每3个月/1年，，然后6个月/2年一次，如有症状，早期影像学检查，临床病史，检查+神经内分泌复查。

目前关于CPs手术入路的研究见表1。

表1.近5年来CPs开颅和内镜手术入路的临床研究。

5.2. 放射治疗

放疗是治疗的重要组成部分;手术与放射治疗相结合的治疗方法比单纯手术治疗更能改善肿瘤的控制。与单纯GTR(~81%)或STR(~42%)相比，放疗加手术(~90%)可改善10年无复发生存率。放疗对复发性肿瘤也是有益的。对于鞍旁肿瘤，放疗剂量通常为(取决于每个中心)45 - 60Gy(每天2.0Gy)5 - 7周；存在放射毒性风险。表2列出了颅咽管瘤治疗的最新放疗研究系列。

表2使用放射疗法治疗CPs的临床系列。

5.3. 立体定向放射外科治疗

立体定向放射外科是一种聚焦的、非侵袭性的、图像引导型放射治疗，利用高能X射线、伽马射线或质子的聚焦射线束以单次辐射剂量破坏异常组织。LINAC和伽玛刀干预具有相似的临床结果。然而，与更昂贵的SRT方式相比，LINAC提供了更广泛的治疗环境和更低成本的更高水平的照射，设备在世界范围内更广泛地得到使用。在SRS治疗中，多个交叉射线束允许治疗区域接受高剂量的治疗，而周围组织接受相对较低的剂量。辐射诱导靶向异常组织的细胞死亡是SRS的主要治疗途径。最近SRS的改进包括:由于肿瘤定位的改进(使用CT和MRI)，使放疗更加精确，以及由于手术过程中放射束数量的增加，减少了健康脑组织的辐射体积。立体定向放射外科治疗主要用于治疗较小的离散肿瘤(平均肿瘤体积小于或等于3cm)，因为这些肿瘤比较大的肿瘤反应更快。SRS在颅咽管瘤中的作用与肿瘤的次全切除有协同作用。

SRS可作为初级治疗，但通常在全切除或部分切除后应用。约10%的全切除的颅咽管瘤复发，再次手术的致死致残率增加。此外，由于肿瘤靠近关键结构，很难完全切除。

视神经交叉是SRS治疗的一个受约束结构，因为在视神经病变加重之前，该结构一次只能接收8-10 Gy。立体定向放射外科治疗建议视神经交叉和神经距离肿瘤至少3-5毫米。Yang等人使用SRS表明，剂量大于14.5 Gy与较长的无进展生存期相关。Shaw等人的研究得出五年局部控制率为87%。Pikis等显示控制率为91.6%(不包括囊性增大)，尽管中位肿瘤大小只有1cc，这表明SRS治疗的好处主要表现在较小的肿瘤中。需要注意的是，由于颅咽管瘤具有不同程度的实质性和囊性成分，研究者列出的PSF代表肿瘤的实性部分，囊性部分对放疗的反应较小。Xu和他的同事证实，混合或囊性肿瘤成分提示预后较差。由于颅咽管瘤的侵袭性和邻近的视神经结构，适当的患者选择对于SRS治疗的治疗成功至关重要。

5.4. 分割立体定向放射治疗

分割立体定向放射治疗(FSRT)使用与SRS治疗相同的立体定向技术，但辐射分布在多个时段。FSRT与SRS类似，可作为肿瘤完全或部分切除后的主要治疗或辅助治疗。一些作者比较了放疗的时间(初次治疗、切除后或复发后)与无进展生存期的关系，发现无显著差异。据报道，10年的FSRT局部控制率在62 - 100%之间，较低的控制率归因于辐照剂量的减少。一项研究显示，颅咽管瘤患者在基于LINAC的FSRT后2、5和10年的总体肿瘤控制率为81.3%，结果与SRS治疗非常相似。目前，FSRT和SRS在局部肿瘤控制方面没有显著差异。如前所述，SRS治疗可用于距离视交叉至少3毫米的小的颅咽管瘤。视神经交叉辐射对FSRT的耐受性为54 Gy/30次分割，而对SRS治疗的耐受性为8-10 Gy。多项研究表明，与SRS治疗相比，FSRT降低了毒性(恶心/呕吐、头痛、神经认知和运动障碍、视觉/听力障碍)，这可能是由于FSRT中观察到的辐射组织体积最小。在目前的文献中，SRS和FSRT治疗颅咽管瘤的安全性和良好的临床结果得到了很好的证明，选择治疗的最大适应证是破坏异常组织所需的辐射剂量、肿瘤的大小、数量和位置，以及接受辐射剂量的健康组织的体积(FSRT具有更大的灵活性)。

5.5. 调强放射治疗

调强放射治疗(IMRT)也使用高能光子和质子束照射异常组织。操纵射线束使其符合肿瘤形状的能力显示出其独特的优势。每个射线束的辐射强度是可以调整的，在整个治疗过程中，辐射的靶区是变化的。调强放疗的主要优点是减少对肿瘤周围健康组织的照射。调强放疗适用于靠近关键结构的肿瘤患者，因为该技术有可能产生高度凹形和适形的辐射分布。

与SRS和FSRT类似，研究显示，无论在颅咽管瘤中，IMRT作为辅助治疗还是缓解后，PFS或总体生存期均无变化。研究还表明，在颅咽管瘤中，调强放疗与2D和非调强放疗3D放疗技术(如SRS和FSRT)具有相似的长期临床结果。尽管放射量减少，但调强放疗患者仍然存在长期毒性，尽管一些研究表明，手术干预次数的增加和初始肿瘤体积的增加更有可能造成毒性。调强放疗虽然仍显示出长期毒性，但可能在治疗后期起到减少放射性并发症的作用，需要更多的临床数据来明确这项技术的长期有效性和毒性。

5.6. 质子束疗法

质子束疗法(PBT)作为一种治疗癌症的方法，在过去几年里得到了极大的普及。PBT利用直线加速器产生集中的能量束，以异常组织为目标。该疗法的独特优势在于质子束的物理特性，其散射角相对减小，剂量分布更清晰(最高剂量点在布拉格峰)，健康组织的出口辐射剂量最小至无。根据许多体外和动物研究，人们认为质子具有与光子相同的生物效应，效率比光子高10%。

虽然SRS、FSRT和IMRT已显示出良好的临床结果，但对辐射诱导的长期毒性的控制仍不理想。最近的技术发展使PBT在CPs中的可承受性和应用范围得到了扩大。使用PBT对颅咽管瘤提供了相同的好处，明显的治疗其他恶性肿瘤，并在临床上类似于调强放疗。虽然调强放疗和PBT具有相似的临床结果，但PBT有可能减少脑和全身照射，从而降低并发症和继发性癌症形成的风险。Luu等人证实PBT为颅咽管瘤患者的IQ长期保留提供了更好的机会。调强质子治疗(IMPT)是一种可变能量和强度的质子束覆盖靶组织的质子束治疗颅咽管瘤的最有前途的方法。IMPT的成本仍然是IMRT的两倍左右，限制了其可用性和研究。尽管如此，一些研究表明PBT对颅咽管瘤患者的5年局部控制率为85%-100%，与放疗相似。虽然PBT在降低接受颅咽管瘤治疗的患者的辐射毒性方面极有希望，但由于组织异质性导致的临床剂量的不确定性需要进一步研究来证明治疗的更高成本是合理的。表3描述了每种放疗方式的总结。

表3放疗方式及作用机制。

图6描述了对CPs手术和放疗史有贡献的更重要事件的时间轴。

图6.包括引领CPs手术和放射治疗发展的之前事件的时间轴。

6.颅咽管瘤的治疗现状

6.1 近距离放射治疗

近距离放射治疗(BT)是将放射性物质直接添加到肿瘤中，以控制其生长，并延迟更激进的治疗，如切除和/或放疗。BT已被用于治疗前列腺、乳腺癌和妇科肿瘤。最近，BT被证明在减缓颅咽管瘤的生长方面有希望，有时会导致肿瘤完全消除和症状缓解。

当患者表现为囊性颅咽管瘤而不是混合性和实质性颅咽管瘤时，BT就有指证。Guimarães等对228名因颅咽管瘤接受BT治疗的患者进行荟萃分析。本研究结果表明，BT在治疗囊性颅咽管瘤方面优于非囊性颅咽管瘤。BT治疗儿童颅咽管瘤更有效。BT被用于儿科治疗，因为进袭性切除在幼儿中可能不可行或不可取，而且BT已被证明至少能有效减缓颅咽管瘤的生长。颅咽管瘤BT的放射性元素是磷-32 (P-32)。P-32用于颅咽管瘤治疗，可减少患者的放疗，单独使用或与其他治疗方法联合使用均可成功治疗颅咽管瘤。Ansari等人分析了9例颅咽管瘤切除术后接受BT治疗但未接受放疗的患者[125]。研究显示5/9的患者接受了随访手术，7/9的患者需要放疗来控制肿瘤。Yu等研究了129例P-32 BT治疗颅咽管瘤的肿瘤。在研究的肿瘤中，56个囊肿(43.4%)显示消退和/或不复发，这被归类为对治疗的完全缓解；47例(36.4%)囊肿部分缓解。BT是一种相对无创的治疗方法，可有效治疗颅咽管瘤。BT的结果好坏参半，但大多数研究指出BT用于颅咽管瘤手术切除后的治疗。需要进一步的研究来评估BT在无手术干预下治疗颅咽管瘤的有效性。

6.2.化疗

化疗是一种广泛用于多种癌症的治疗方法。化疗可用于术前缩小肿瘤，术后切除肿瘤以破坏剩余的致瘤细胞，或用于复发性肿瘤。化疗有多种方式，包括静脉注射，直接注射到肿瘤，或口服。化疗并不是一种广泛应用于颅咽管瘤的治疗方法，但许多研究显示，在颅内肿瘤中直接注射化疗药物博莱霉素（bleomycin ）和IFN-α取得了很好的效果。

博莱霉素是一种用于治疗囊性颅咽管瘤的化疗药物。由于肿瘤切除是一种高致死致残率的手术，许多人群转向使用博莱霉素缩小颅内肿瘤。虽然这种药物已被证明可以减小大多数患者的肿瘤大小，但它也被证明有显著的副作用，导致化疗后手术切除。Hader等人回顾了7例接受囊内博莱霉素治疗的患者，发现4/7患者肿瘤缩小超过50%，2/7患者肿瘤进展导致手术切除，1/7患者因持续头痛而手术切除。博莱霉素治疗中报道最多的副作用之一是突发脑水肿。Grob等人报道了1例接受囊内博莱霉素治疗的患者，“出现了新的脑水肿，涉及左侧桥脑、小脑脚中部和右侧小脑前半球”，治疗结束后脑水肿减少。类似地，Hukin等人回顾了一组17名选择接受囊内博莱霉素治疗的患者。在这组患者中，2/17出现瘤周水肿。

干扰素IFN-α是一种越来越多地用于颅咽管瘤治疗的化疗药物。在囊性颅咽管瘤中，IFN-α在激活Fas凋亡通路中起作用，导致囊肿体积减小。Dastoli等报道了19例接受囊内注射IFN-α的患者，11/19的患者肿瘤缩小大于90%，5/19的患者肿瘤缩小在75 - 90%之间，3/19的患者肿瘤缩小小于75%。Cavalheiro等治疗了9例IFN-α瘤内注射患者，其中7/9患者肿瘤完全缩小，2/9患者肿瘤部分缩小。这些结果表明IFN-α对颅咽管瘤的治疗具有有趣的积极作用。

7.颅咽管瘤治疗的新前景:免疫治疗

免疫系统在原发性和复发性颅咽管瘤发病机制中的作用已在过去十年中进行了研究，但仍有许多有待发现。正如下面将讨论的，大多数文献都是关于ACP的，并且侧重于儿科病理。许多潜在的免疫治疗靶点正在研究中；然而，目前尚无治疗成人颅咽管瘤的临床试验。表4。

表4包含CPs治疗的免疫靶点的临床试验。

7.1. 颅咽管瘤的免疫和炎性成分

免疫系统和颅咽管瘤病理生理学中所见的促炎反应之间的联系是第一次被确定的（A link between the immune system and the proinflammatory response seen in craniopharyngioma pathophysiology was the first to be established）。Mori等开展了最早的研究之一，研究了炎症在ACPs发病机制中的作用，并发现了与ACPs囊肿生成相关的高水平细胞因子，如IL-6。这是在Pettorini等的基础上建立起来的，他们还发现α -防御素（defensins）1-3水平升高，已知与中性粒细胞有关。有趣的是，致密的中性粒细胞炎症在许多PCP中普遍存在。鉴于中性粒细胞可作为骨髓源性抑制细胞，先天免疫反应很可能在ACPs和PCP的发病机制中都发挥了作用。此外，与骨髓的和淋巴源性细胞浸润相关的多种细胞因子编码基因已被证明在ACPs中显著上调。原发性和复发性颅咽管瘤的先天免疫反应似乎也不同。Lin等发现，复发性CPs中M2巨噬细胞水平升高与肿瘤血管生成、进展和预后恶化相关。有趣的是，他们还发现原发性CPs中M2巨噬细胞数量的增加与早期复发风险之间存在关联(图7)。

图7 CPs的免疫图谱研究有助于开发治疗这些肿瘤的新型免疫疗法。通过靶向免疫检查点(CTLA-4, PD-L1, B7-H3, VISTA)，可以增强免疫系统的作用，特异性靶向癌细胞。

7.2. 靶向B7-H3

B7- H3是来自B7家族的免疫检查点，已被证明在ACPs和PCP 中均高表达并与不良预后相关。其作为免疫微环境的关键调节因子与抑制T细胞浸润、阻断共刺激信号通路有关。有趣的是，B7-H3也与IBA1+细胞浸润有关，如前所述，IBA1+细胞浸润有助于肿瘤进展和复发。因此，B7-H3将成为治疗颅咽管瘤特别是复发的有效靶点。使用B7-H3/CD3双特异性T细胞接合器( B7-H3/CD3 bi-specific T cell engager)已经在临床前模型中通过抑制细胞生长表现出治疗效果。有必要进行进一步的研究。

7.3.靶向

PD-L1PD-L1在ACPs和PCP中表达升高的现象早已得到证实。两者PD-L1的空间定位不同，PCP优先于纤维血管核心，ACP优先于囊壁。此外，与ACP 相比，PCP 的PD-L1总体表达更高，可能对抗PD-L1治疗的反应更好。表达似乎也与BRAF突变有关，使联合使用BRAF抑制剂成为一种有吸引力的潜在治疗方法。这在复发性CPs中尤其如此，研究表明复发性CPs的PD-L1表达水平高于原发性CPs。尽管PD-L1表达的机制在很大程度上是未知的，但人们认为特别是在PCP 中，它是由BRAF V600E特异性驱动的。这是由于抑制BRAF/MEK后，T细胞浸润增加导致肿瘤体积减小，这被认为是由于PD-L1表达的中断。

7.4. 靶向CTLA-4

据我们所知，还没有研究专门研究CTLA-4的表达和阻断与颅咽管瘤的相关性。然而，这可能是一个关键的治疗靶点，有两个原因。首先，联合检查点抑制剂已被证明能有效提高多种治疗耐药癌症的生存率。进袭性肿瘤，如颅咽管瘤将受益于这种策略。此外，CTLA-4阻断已被证明对免疫相关基因表达增加的肿瘤有效，如颅咽管瘤。考虑到一种CTLA-4抑制剂的临床反应可能性，需要对治疗效果进行更多的研究，尤其是与其他不直接涉及免疫过程的靶向治疗相结合。

7.5. 靶向VISTA

一项研究调查了VISTA(一种抑制T细胞活化的免疫检查点)在颅咽管瘤进展中的作用。他们发现，VISTA在PCP中表达较高，并与患者年龄相关。考虑到PCP亚型在成人中更为普遍，这是意料之中的。他们还发现VISTA的表达与BRAF突变有关。因此，他们怀疑RAS/RAF/MEK/ERK信号通路参与了VISTA的表达。通过调节这一途径，如使用MEK抑制剂，为靶向这种免疫活性肿瘤提供了一种额外的方法。

8.颅咽管瘤的治疗的难题挑战

8.1 不完整的切除术

颅咽管瘤通常与下丘脑和垂体密切相关。因此，为了保护至关重要的术后下丘脑功能，经常避免完全切除。即使在最近的成像、手术和放疗技术的进步下，尽管进展率很高，外科医生仍经常选择不完全切除术。复发率也被证明相对较高，这取决于切除的程度。复发率是决定生存率的最重要因素。虽然颅咽管瘤是良性的，但它们经常侵袭附近的结构，因此需要选择侵袭性较低的手术方法并结合放疗。然而，不完全切除会导致术后挑战，如脑脊液漏、出血、脑积水等。再次手术是可能的，但其风险，包括进一步的并发症和死亡，超过了获益。

8.2. 尿崩症(DI)

颅咽管瘤切除术的一个常见的意外后果是破坏下丘脑-垂体轴。这种破坏可导致电解质失衡，导致高渗细胞外状态。其结果是术后立即出现大量稀释尿（dilute urine），导致尿崩症。术后DI发生率为7.5% - 54.2%。发病率的大范围可能与DI的不同诊断标准有关。根据液体干扰程度的不同，术后干扰未必被所有组临床认定为DI。这一发现在经颅切除颅咽管瘤的患者中更为常见，而在经内镜、经鼻内入路的患者中更为常见。术后尿崩症最常见的形式是垂体后叶抗利尿激素(ADH)分泌紊乱。这种DI被称为中枢性尿崩症(CDI)，与之相反的是肾源性尿崩症(NDI)，肾源性尿崩症存在抗ADH，但肾脏没有反应。此外，术后CDI可能是暂时的，也可能是永久性的，最常见的是一过性CDI。

8.3. 代谢与下丘脑肥胖

下丘脑被认为是体重的中枢调节器。饱腹感和外周信号分别由下丘脑腹内侧核和弓状核调节。颅咽管瘤切除术最常见的并发症之一是下丘脑肥胖。由于肿瘤引起的内分泌通路的破坏、肿瘤的手术切除或放疗都会导致下丘脑肥胖。颅咽管瘤切除术后下丘脑肥胖患者因心血管并发症死亡的比例是普通人群的19倍。为了弥补下丘脑功能的下降，患者需要接受终生激素替代治疗，以恢复重要的代谢激素。然而，50 -75%的颅咽管瘤患者仍存在肥胖。Wu等研究显示，49/120(40.8%)的患者在术后一年内体重增加35%或更多，平均体重增加17.59±12.28%。这一组中最容易增加体重的是那些术前BMI较低的患者。

8.4. 视力损害/丧失

由于颅咽管瘤肿瘤通常位于视交叉附近，术前视力缺失很常见。在大多数情况下，手术切除肿瘤可恢复视力。然而，Carnevale等研究显示21/1200的颅咽管瘤患者(1.75%)术后视力有短暂性恶化。在这一组中，只有0.33%的患者出现永久性视力恶化。El Beltagy等分析了65例颅咽管瘤患者的术后结果。16例术前视力受损患者中，15例术后视力改善。

8.5. 心理并发症

治疗颅咽管瘤的复杂手术方法会导致心理和神经并发症，如睡眠中断、注意力不集中、冲动、语言障碍和行为问题。如果肿瘤涉及下丘脑，更容易发生这些并发症。Duff等进行了一项研究，检查了121名患者的术后神经行为结果。其中27/121(22.3%)患者存在心理问题，需要治疗干预。同样，Rath等报道，颅咽管瘤切除术导致的长期认知障碍引起10岁以下的颅咽管瘤患者中仅有40%的能够获得足够的上学和上班时间。这些影响造成了不良的社会融合和财政依赖。Fjalldal等发现了显著差异(在语言、记忆、注意力和处理速度测试中，患者与对照组表现为p