临床实验室转诊队列包括1345 名患者（其中1009 名为“父- 母- 子”家系三联），中位年龄为8.8 岁（四分位数区间，4.4 -14.7 岁；总范围，0.1 -66 岁），包括601 名（45% ）女性（表1 ）。基于卫生保健的队列包括181 名患者（父母样本不可用），平均年龄为41.9 岁（四分位数区间，28.0 -59.6 岁；总范围，4.8 -89 岁），包括96 名（53% ）女性。

外显子组测序分子诊断率

临床实验室转诊队列

通过外显子组测序，在临床实验室转诊队列的1345 名患者中，有440 名患者获得了阳性诊断结果（32.7%[95% CI ，30.2%-35.2%] ；表2 和附录中的表e1 ），其中94.3% （415/440 ）检测到了SNVs ，4.3% （19/440 ）检测到CNVs ，1.4% （6/440 ）同时检测到SNVs 和CNVs 。先证者与亲本同时测试（trio ；n=1009 ）显著提高了分子诊断率，从23.3% （仅先证者）提高到35.4% （Fisher Fisherexact 测试P=0.003 ）。

在诊断结果为阳性的trios 中（n=357 ），新发变异最常见（72% ；257/357 ），5% （18/357 ）以常染色体显性方式遗传，19.6% （70/357 ）以常染色体隐性方式遗传，3.4% （12/357 ）为X 连锁遗传。来自外显子组测序的CNV 分析发现了25 例具有致病性和可能致病性CNVs 的患者，大小从637bp 到93.3Mbp 不等，其中15 例涉及单个基因，10 例包括多个基因。

分子诊断的鉴定允许对脑瘫患者的父母将来的孩子再发风险进行修正。在72% （257/357 ）的诊断结果为阳性的trios 病例中，鉴定一个新发的致病和可能致病变异导致调整后的复发风险小于1% ，而在隐性变异病例中，复发风险增加到25% （19.6% ；70/357 ），在显性或X 连锁致病和可能的致病变异病例中，复发风险增加到50% （8.4% ；30/357 ）。

基于卫生保健的队列

在基于卫生保健的队列的181 例患者中，有19 例确定了致病性和可能致病性变异（10.5% [95% CI ，6.0%-15.0%] ；表2 和附录中的表e 2 ），其中73.7% （14/19 ）患有SNVs ，26.3% （5/19 ）患有CNVs 。在19 例患者中，9 例（47.4% ）的致病和可能致病的SNVs 为显性遗传，5.3% （1/19 ）为隐性遗传，21% （4/19 ）为X 连锁遗传。

基于外显子组测序的CNV 分析，发现了5 个具有致病性和可能致病性缺失的个体，大小从6.4Kbp 到14.8Mbp 不等，包括复发性缺失16p13.11 和17p11.2 、4 号染色体的大片段缺失、TCF4 基因的杂合外显子缺失（NM_003199 ；Pitt-Hopkins 综合征）和TUSC3 基因的纯合外显子缺失（NM_006765 ）。

两个队列的分子诊断率与神经发育并发症

来自这两个队列的所有1526 名患者都获得了关于存在或不存在智力残疾、癫痫或自闭症谱系障碍的完整并发症发病率数据。三种神经发育并发症之间的相互作用的检验不显著（似然比检验=1.88 ；P=0.76 ）。因此，拟合了主效应模型。

使用偏差统计量（6.68 ；P=0.74 ）和Hosmer-Lemeshow 统计量（3.47 ；P=0.48 ）的拟合检验不显著。估计的跨队列外显子组测序分子诊断率为脑瘫但无智力残疾、癫痫或自闭症谱系障碍的患者的11.2% （95% CI ，6.4%-16.2% ）到脑瘫合并三种并发症患者的32.9% （95% CI ，25.7%-40.1% ）。

图2 为神经发育并发症与致病、可能致病变异的可能性之间的关联比较。对于脑瘫合并智力残疾的患者与脑瘫但无智力残疾的患者，神经发育并发症与致病、可能致病变异的可能性之间的校正比值比为2.59 （95% CI ，1.61 -4.17 ；P ＜0.001 ）；脑瘫合并癫痫的患者与脑瘫但无癫痫的患者的校正比值比为1.01 （95% CI ，0.81 -1.27 ；P=.91 ）；脑瘫合并自闭症谱系障碍的患者与脑瘫但无自闭症谱系障碍的患者的校正比值比为1.04 （95% CI ，0.79 -1.37 ；P=.78) ；有三种神经发育并发症的脑瘫患者与无三种神经发育并发症的脑瘫患者的校正比值比为2.73 （95% CI ，1.58 ～4.72 ；P ＜0.001 ）。

跨队列基因组变异谱

合并两个队列的阳性结果，共鉴定出229 个基因( 占1526 例患者的29.5%) 含有致病和可能致病变异（附录中的表3 ）。其中143 个基因（62.4% ）在单个病例中发现突变，另外86 个基因（37.6% ）在2 个或2 个以上患者（1526 例患者中的20.1% ）中发现致病性和可能致病性变异。

突变频率最高的基因是CTNNB1 （18/450 阳性病例[4.0%] ），其次是KIF1A （8/450 阳性病例[1.8%] ）。450 例阳性病例中有7 例[1.6%] 发现以下突变基因：COL4A1 、GNAO1 、KCNQ2 、MECP2 和STXBP1 。在两个队列中有10 个基因分别独立鉴定出致病和可能致病变异（1526 名患者中的2.9% ；表3 ）。返回搜狐，查看更多