1、脂肪的动员，脂肪酸β-氧化，酮体的生成、利用及调节

一、甘油三酯氧化分解产生大量ATP

1）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始。

脂肪动员：指储存在白色脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶作用下，逐步水解，释放出游离脂肪酸（FFA）和甘油供其他组织细胞氧化利用。

主要酶和蛋白：激素敏感性脂肪酶（关键酶）、脂肪组织甘油三酯脂肪酶（ATGL）、脂滴包被蛋白-1（Perilipin-1）、甘油一酯脂肪酶。

脂解激素：能启动脂肪动员、促进脂肪水解为FFA和甘油的激素，如胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素。

抗脂解激素：胰岛素、PGE2能对抗脂解激素的作用，抑制脂肪动员。

主要过程：

禁食、饥饿、交感神经兴奋，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素分泌增加，作用与白色脂肪细胞膜受体，激活腺苷酸环化酶，使腺苷酸环化为cAMP，激活PKA，使胞质内的脂滴包被蛋白-1、激素敏感性脂肪酶磷酸化。磷酸化的脂滴包被蛋白-1一方面激活ATGL，另一方面使磷酸化的激素敏感性脂肪酶转移至脂滴表面。

ATGL催化，甘油三酯分解为甘油二酯、脂肪酸。

激素敏感性脂肪酶催化，甘油二酯分解为甘油一酯、脂肪酸。

甘油一酯脂肪酶酶催化，甘油一酯分解为甘油、脂肪酸。

游离脂肪酸不溶于水，结合血浆清蛋白在血浆中运输，主要被心、肝、骨骼肌利用。

Ø  每分子血浆清蛋白结合10分子FFA。

2）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用。

甘油可直接经血液运输至肝、肠、肾。

在甘油激酶作用下，甘油转变为3-磷酸甘油，然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，经糖代谢途径分解或转变为葡萄糖。

肝的甘油激酶活性最高，脂肪动员产生的甘油主要被肝摄取，而脂肪、骨骼肌甘油激酶活性低，对甘油的摄取有限。

3）β-氧化是脂肪酸分解的核心过程。

除脑外，机体大多数组织均可氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最强。发生在细胞质和线粒体。

Ⅰ脂肪酸活化为脂酰CoA

细胞质内。脂肪酸由内质网、线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶催化活化为脂酰CoA，需要ATP、CoA、Mg2+参与。

Ø  脂酰CoA含高能硫酯键，不仅可提高反应活性，还可增加脂肪酸的水溶性。焦磷酸分解还消耗1分子ATP，活化共消耗2个高能磷酸键。

Ⅱ脂酰CoA进入线粒体(脂肪酸β-氧化的限速步骤)

催化β-氧化的酶系存在于线粒体基质。长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，需要肉碱协助转运。

存在于线粒体外膜的肉碱脂酰转移酶Ⅰ（关键酶）催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱，后者在线粒体内膜肉碱-脂酰肉碱转位酶作用下，通过内膜进入线粒体基质，同时将等分子肉碱转运至细胞质。进入线粒体的脂酰肉碱在线粒体内膜内侧的肉碱脂酰转移酶Ⅱ作用下，转变为脂酰CoA并释放肉碱。

Ø  丙二酸单酰CoA抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ活性。

Ⅲ脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH2、NADH

线粒体内脂肪酸β-氧化酶系作用下，从脂酰基β-碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢、硫解四步反应，完成一次β-氧化。

脱氢：生成1分子FADH2。生成反式

加水

再脱氢：生成1分子NADH+H+

硫解：生成1分子乙酰CoA和少2个碳的脂酰CoA。

少2个碳的脂酰CoA再经过上述步骤，最终完成β-氧化。

生成的FADH2、NADH经氧化磷酸化，产生ATP。生成的乙酰CoA主要经TCA彻底氧化，在肝部分转变为酮体，经血液运输至肝外组织利用。

Ⅳ脂肪酸氧化产生大量ATP：

以软脂肪酸为例（16碳）：1分子软脂肪酸经7次β-氧化，产生7分子FADH2、7分子NADH、8分子乙酰CoA。共产生7×1.5+7×2.5+8×10=108，活化阶段消耗2分子高能磷酸键，则净产生106分子ATP。

4）不同脂肪酸有不同的氧化方式。（了解）

²  不饱和脂肪酸β-氧化需要转变构型。

²  超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸。

²  丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化。

人体有极少数奇数碳脂肪酸经β-氧化产生丙酰CoA，支链氨基酸氧化分解也产生丙酰CoA。

丙酰CoA经β-羧化酶、异构酶转变为琥珀酰CoA——TCA

²  脂肪酸氧化还可在远侧甲基端进行——即ω-氧化

与内质网紧密结合的脂肪酸ω-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP、NAD+及细胞色素P-450等组成。脂肪酸ω-甲基碳原子在脂肪酸ω-氧化酶系作用下，经ω-羟基脂肪酸、ω-醛基脂肪酸等中间产物，形成α, ω-二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行β-氧化。

5）脂肪酸在肝内分解产生酮体

酮体包括乙酰乙酸（30%）、β-羟丁酸（70%）和丙酮（微量）。

l  酮体在肝线粒体内生成。

酮体合成酶系

①2分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA：乙酰乙酰硫解酶催化，释放1分子CoA-SH。

②乙酰乙酰CoA与乙酰CoA缩合成羟基甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）：由HMG-CoA合酶催化，同时释放出1分子CoA-SH。

③HMG-CoA裂解产生乙酰乙酸和乙酰CoA：HMG-CoA裂解酶催化。

④乙酰乙酸还原成β-羟丁酸：可逆反应 NADH供氢，β-羟丁酸脱氢酶催化。少量乙酰乙酸转变为丙酮。

l  酮体在肝外组织（心、脑、肾、骨骼肌）氧化利用。

肝缺乏酮体利用酶系，但肝外许多组织有此酶系，可将酮体裂解为乙酰CoA，经TCA彻底氧化。故酮体肝内合成，肝外利用。

①乙酰乙酸的利用需先活化：

心、肾、脑、骨骼肌线粒体，由琥珀酰CoA转硫酶催化生成乙酰乙酰CoA。

心、肾、脑线粒体，由乙酰乙酸硫激酶催化，直接活化成乙酰乙酰CoA。

②乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA

β-羟丁酸先转变为乙酰乙酸。

正常情况丙酮生成量少（0.03~0.5mmol/L），可由肺呼出。

Ø  长期饥饿/糖尿病（合成条件），脂肪动员增强，酮体生成增加，严重时导致酮症酸中毒，酮尿，特殊烂苹果气味。

l  酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式。

丙酮分子小，溶于水，可血液运输，还能通过血脑屏障、肌组织的毛细血管壁。

心肌、肾皮质利用酮体能力大于葡萄糖。脑组织虽不能进行β-氧化利用脂肪酸，但能有效利用酮体。当葡萄糖供应充足时，脑优先利用葡萄糖；当葡萄糖供应不足/利用障碍，酮体是脑的主要能源物质。

l  酮体生成的调节

①餐食状态：

②糖代谢：糖代谢减弱，脂酸β-氧化及酮体生成均加强。草酰乙酸减少，乙酰CoA进入TVA障碍而堆积，酮体生成增加。

糖代谢旺盛，FFA主要合成磷脂和甘油三酯；乙酰CoA合成增加，后者经乙酰CoA羧化酶转变为丙二酸单酰CoA。

③丙二酸单酰CoA抑制酮体生成：糖代谢旺盛，乙酰CoA、柠檬酸增多，别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酸单酰CoA合成，后者竞争性抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，抑制β-氧化。

二、甘油三酯的合成代谢

不同来源脂肪酸在不同器官以不同的途径合成甘油三酯

1）TG合成的主要场所：细胞质

肝：合成能力最强。但不能储存TG，需与载脂蛋白、磷脂、胆固醇组成极低密度脂蛋白（VLDL）分泌入血，运输至肝外组织。

脂肪组织：脂肪细胞是机体储存甘油三酯的脂库。主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用

CM或VLDL中的脂肪酸合成脂肪。

小肠：利用脂肪消化产物再合成脂肪。

Ø  营养不良，中毒，必需脂肪酸、胆碱或蛋白质缺乏可引起肝细胞VLDL生成障碍，导致甘油三酯在肝细胞蓄积，引起脂肪肝。

2）甘油和脂肪酸是合成TG的主要原料。

3）合成途径有甘油一酯途径和甘油二酯途径。

l  脂肪酸活化为脂酰CoA

l  甘油一酯途径：小肠黏膜细胞

由脂酰CoA转移酶催化，ATP功能，将脂酰CoA的脂酰基转移至2-甘油一酯羟基上合成TG。

l  甘油二酯途径：肝、脂肪组织

以α-磷酸甘油为起始物，先合成1，2-甘油二酯，再经酯化生成TG。

Ø  合成TG的脂肪酸可相同，也可不同。

Ø  肝、肾含有甘油激酶，可催化游离甘油磷酸化生成3-磷酸甘油。脂肪细胞缺乏此酶不能直接甘油合成TG。

2、脂肪酸的合成及其调节

内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长。

一、软脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合酶复合体催化下合成。

1）合成部位：细胞质。

Ø  脂肪合酶复合体存在于肝（活性最强）、肾、脑、肺、乳腺、脂肪等组织的细胞质内。

肝是人体合成脂肪酸的主要场所。

Ø  虽然脂肪组织能以葡萄糖代谢的中间产物为原料合成脂肪酸，但脂肪组织的脂肪酸来源主要是小肠消化吸收的外源性脂肪酸和肝合成的内源性脂肪酸。

2）合成原料：乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+。  

乙酰CoA主要来自葡萄糖，在线粒体内产生，不能自由透过线粒体内膜，通过柠檬酸-丙酮酸循环进入细胞质。

Ø  柠檬酸-丙酮酸循环：

NADPH主要来自磷酸戊糖途径，以及细胞质中苹果酸酶催化的反应。

3）合成过程：1分子软脂酸由1分子乙酰CoA与7分子丙二酸单酰CoA缩合而成。

第一步：乙酰CoA转化成丙二酸单酰CoA。乙酰CoA羧化酶（关键酶）、Mn2+作激活剂，含生物素辅基（转移羧基）。

Ø  酶活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节

两种存在形式：无活性原聚体、有活性多聚体。

别构调节：柠檬酸、异柠檬酸别构激活；软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA别构抑制。

化学修饰：胰高血糖素激活一种由AMP激活的蛋白激酶，使酶蛋白磷酸化而失活。胰岛素能去磷酸化，恢复酶蛋白活性。

高糖膳食促进乙酰CoA羧化酶蛋白合成，增加酶活性。

第二步：软脂酸经7次缩合-还原-脱水-再还原基本反应循环。各种脂肪酸生物合成的过程基本相似，均以丙二酸单酰CoA为基本原料，从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。

Ø  大肠杆菌脂肪酸合酶复合体

酰基载体蛋白，含-SH，是脂酰基载体。其辅基是4´-磷酸泛酰氨基乙硫醇

哺乳动物脂肪酸合酶复合体是由2个相同亚基首尾相连形成的二聚体，7种酶活性都在1条多肽链上，属多功能酶，有一个基因编码。每个亚基含有3个结构域。

结构域1与底物的进入、缩合反应有关。

结构域2催化还原反应，还有一个肽段（酰基载体蛋白ACP）。

结构域3含有硫酯酶，与脂肪酸的释放有关。

Ø  细菌软脂酸合成步骤：

①乙酰CoA经乙酰转移酶被转移至ACP的-SH，再从ACP-SH转移至β-酮脂酰合酶的半胱氨酸-SH。

②丙二酸单酰CoA经丙二酸单酰转移酶，先脱去HSCoA，再与ACP的-SH缩合。

③缩合：β-酮脂酰合酶上连接的乙酰基与ACP上的丙二酸单酰基缩合，生成β-酮丁酰ACP，释放CO2。

④加氢：NADPH供氢

⑤加氢：NADPH供氢，生成丁酰ACP。

丁酰是第一轮产物，碳原子增加至4个。然后丁酰由ACP的-SH转移至E1-半胱-SH（β-酮脂酰合酶上）。，ACP的-SH又可结合另一丙二酸单酰基，同上述反应，经7次循环和硫酯酶水解，产生软脂酸。

二、软脂酸延长在内质网和线粒体内进行。

更长的脂肪酸通过对软脂酸加工、延长完成。

1）内质网脂肪酸延长途径以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体。

由 NADPH+H+ 供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基不是以ACP为载体，而是连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。

2）线粒体脂肪酸延长途径以乙酰CoA为二碳单位供体。

由 NADPH+H+供氢，过程与β-氧化的逆反应基本相似，需α-β烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以18碳硬脂酸最多。

三、不饱和脂肪酸的合成需要去饱和酶催化——了解

人体只含有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去饱和酶，缺乏Δ9以上去饱和酶，人体只能合成软油酸、油酸等单不饱和脂肪酸，不能合成亚油酸、α-亚麻酸及花生四烯酸等多不饱和脂肪酸，因此人体必须从食物中获取这些必需脂肪酸。

植物含有Δ9以上的去饱和酶，故能合成Δ9以上的多不饱和脂肪酸。

四、脂肪酸合成的调节——了解

1）代谢物改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成。

²  底物ATP、NADPH、乙酰CoA促进脂肪酸合成。

²  脂酰CoA是乙酰CoA羧化酶的别构抑制剂。高糖膳食和脂肪动员抑制酶活性。

²  进食糖类或糖代谢加强，NADPH、乙酰CoA供应增多，异柠檬酸、柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。

2）胰岛素是调节脂肪酸合成（促进）的主要激素。

3）脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。