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在过去十年中，我们通过对人类样本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反复发生的驱动突变。

有着“癌王”之称的胰腺癌，一直是临床治疗的难点。晚期胰腺癌系统治疗，还是以化疗为主。近年来进展迅速的免疫治疗，尚未在胰腺癌获得适应症批准。靶向治疗药物，PARP抑制剂、KRAS-G12 C抑制剂治疗效果显著，但限于突变频率较低，受益患者较少。BRAFV600E突变阳性、RET基因融合阳性患者，在2022.V2版NCCN指南中都有相应治疗药物的推荐。本文在指南更新解读的同时进行胰腺癌系统治疗药物梳理。

胰腺癌特征及流行病学

胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。

胰腺癌基因突变研究

几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低于10%，其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法，对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。

2022.V2 NCCN胰腺癌指南

本文以NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）及靶向治疗药物进展，细数目前胰腺癌领域已有的研究进展。

靶向治疗药物进展——BRAFV600E突变、RET基因融合突变‍‍‍‍‍‍‍

NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）系统治疗药物更新主要有两点：

在转移性胰腺癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）治疗方案（Good PS和Poor PS）

在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼（selpercatinib）

BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少，所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。‍‍‍

靶向治疗药物进展——PARP抑制剂

近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂，在胰腺癌领域，也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%～7%，但有所突破已实属不易。

奥拉帕利（Olaparib）和芦卡帕尼（rucaparib）在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下：

PARPi联合ICIs研究试验解读

试验设计

入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的铂类药物治疗后并未进展，即没有铂耐药。

按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木单抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，纳武利尤单抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。

治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。

研究设计

结果

在2018年2月7日至2021 10月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗=44；尼拉帕利+伊普利单抗=40）。

中位随访时间为23.0个月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3–32.9；p=0.0002，而无效假设为44%）；尼拉帕利加ipilimumab组中，6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。

尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。

尼拉帕利加nivolumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例[8%]患者中）、贫血（2例[4%]）和血小板减少症（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例[14%），贫血（5例[11%），高血压（4例[9]）。没有治疗相关死亡。

有效性数据

相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。

靶向治疗药物进展——KRAS G12C抑制剂

Sotorasib在胰腺癌领域的探索

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（

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