胰腺癌免疫治疗的进展与瓶颈问题

蔡磊1, 2，王先行1, 2，王槐志1, 2

1. 重庆市人民医院（重庆市医学科学院）肝胆胰腺外科 （重庆  401147）

2. 肝胆胰疾病智慧诊疗工程重庆市重点实验室（重庆  401147）

引用本文：蔡磊, 王先行, 王槐志. 胰腺癌免疫治疗的进展与瓶颈问题. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(9): 1030-1036. doi: 10.7507/1007-9424.202307055

作者简介

王槐志，外科学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，现任重庆市人民医院（重庆市医学科学院）肝胆胰腺外科研究所所长、肝胆胰疾病智慧诊疗工程重庆市重点实验室主任。兼任国际胰腺病协会学术顾问委员会终身顾问、国际胰腺病协会（IAP）理事、世界内镜协会消化外科联盟副理事长兼重庆地区理事长、亚太地区胰腺病协会（AOPA）理事、中华医学会胰腺外科学组委员、中国胰腺疾病大数据中心（CPDC）指导委员会专家、中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会副主任委员、中国抗癌协会第九届理事会理事、省部级干部及两院院士保健专家\重庆市外科学会（一级学会）会长、重庆市医学会外科学分会第七届委员会副主任委员、重庆市医学会肝胆外科专业委员会第七届委员会副主任委员、重庆抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员、重庆抗癌协会副理事长、Pancreas副编辑、Pancreatology编委等学术职务。先后主持国家重点研发计划、国家“863”计划子课题、国家自然科学基金项目、重庆市科技计划重点项目、重庆市技术创新与应用发展专项重点项目、重庆市技术创新与应用发展“十百千万工程”项目等课题30余项。先后获得2014年军队医疗成果一等奖、2013 年全军优秀卫生音像作品奖临床医学类一等奖、2010 年第一届重庆市优秀教学技术科研成果二等奖和2007年重庆市科技进步一等奖。在国内外学术期刊上发表论文近200篇，其中在Molecular Cancer、Hepatology、Journal of Hepatology、 Oncogene等知名杂志发表SCI论著50余篇，单篇最高影响因子41.444。王槐志教授所带领团队的研究成果获得国际同行的关注与认可，多次获得包括美国外科学院（American College of Surgeons，ACS）年会学术委员会授予的优秀研究奖（Excellence in Research Award）、国际胰腺病协会Young Investigator Award奖等奖项。

摘  要

胰腺癌起病隐匿，进展迅速，是恶性程度极高的消化系统肿瘤，大部分患者就诊时已处于中晚期，传统治疗手段对于中、晚期胰腺癌的疗效有限，导致其预后差。免疫治疗作为一种新的治疗策略，通过调节及增强机体免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散，是当前肿瘤防治的热点。笔者将对胰腺癌免疫治疗的最新进展进行阐述，并讨论目前所面临的挑战和瓶颈问题。

胰腺癌是死亡率排名全球第4的恶性肿瘤，5年生存率不足9%[1]。传统胰腺癌治疗手段主要包括外科手术切除、化学药物治疗（简称化疗）和放射性治疗（简称放疗）。对于可切除胰腺癌，外科手术是首选治疗方案。然而，由于胰腺癌往往在发病初期就已伴随淋巴结侵犯或远处脏器转移，仅有不到20%的患者在确诊时具有手术治疗机会[2]。对于临界可切除（borderline resectable，BR）和局部进展期（locally advanced，LA）的胰腺癌患者，虽然以FOLFIRINOX方案和AG方案为主的常规化疗方案在一定程度上能够提升胰腺癌的手术切除率，但胰腺癌患者的总体预后并未得到显著改善[3]。对于不能手术切除的胰腺癌，化疗和放疗是目前主要的治疗方式，但由于胰腺癌缺乏有效的靶向治疗药物、具有肿瘤实质高纤维化及“冷肿瘤”的特征，且常规化疗方案极易在短期内出现耐药性和强烈化疗副作用，因此胰腺癌的综合治疗效果并未得到显著改善[4]。基于上述因素，2023年4月CELL杂志在专题发表了题为“Pancreatic cancer: Advances and challenges”的综述性论文，详细论述了胰腺癌治疗的现状和前景，并将免疫治疗提到了新的高度[5]。

由于传统治疗方法的局限性，免疫治疗成为一种备受关注的新型治疗策略。免疫治疗试图通过激活或增强患者自身的免疫系统，其原理是利用特定的免疫细胞或药物来调节自身免疫系统，使其能够更好地辨识和攻击癌细胞。不同类型的免疫治疗方法在肿瘤的临床研究中取得了一些鼓舞人心的成果，这包括单克隆抗体的研发与运用、肿瘤疫苗的构建、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法等。然而，胰腺癌的治疗仍面临着免疫耐受性、治疗耐药性、肿瘤微环境的抑制性等一系列挑战和瓶颈问题。因此，深入研究和推行相关免疫治疗的临床试验对于克服上述问题，提高胰腺癌免疫治疗的效果具有重要意义。

1、胰腺癌免疫治疗的进展

近年来，胰腺癌的免疫治疗取得了一定进展，主要包括单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法。

1.1、单克隆抗体疗法

单克隆抗体治疗是一种利用人工合成的单克隆抗体来阻止肿瘤细胞生长和扩散的方法。基于免疫检查点程序性死亡受体1 （programmed cell death-1 ，PD-1）/ 程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的相继发现，肿瘤诱导机体免疫微环境发生免疫逃逸现象的相关机制得到进一步阐明。在胰腺癌的治疗中，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint ihibitor，ICI）是最常用的单克隆抗体治疗方法。例如，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）已经被用于胰腺癌的治疗[6]。由于大多数胰腺癌患者对上述治疗方案产生耐药性，因此在临床试验中单克隆治疗方案仅对部分患者有效。这可能是因为胰腺癌微环境中存在大量的免疫抑制性细胞，如髓样抑制细胞、调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞[7]，同时人类组织相容性抗原表达的缺失，也可能是限制胰腺癌ICI治疗或药物治疗的重要因素[8]。

1.2、肿瘤疫苗疗法

胰腺癌肿瘤疫苗是一种将特异性抗原注入患者体内，以刺激免疫系统攻击肿瘤的治疗方法。GVAX疫苗：GVAX疫苗是由胰腺癌细胞经辐照后制备的疫苗。临床试验结果显示，GVAX疫苗可延长部分胰腺癌患者的生存期，已经在临床试验中展示出一定的疗效[9-10]。肿瘤相关抗原疫苗：针对特定胰腺癌细胞的特异性抗原进行疫苗治疗也取得了一些有希望的结果，但仍需进一步研究和验证[11]。

1.3、CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是一种通过改造患者的T细胞，使其能够识别并杀死肿瘤细胞的方法。尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤如白血病和淋巴瘤的治疗中取得了显著效果，但在实体肿瘤包括胰腺癌的治疗中，效果仍然有限。这可能是由于实体肿瘤微环境的高度异质性及丰富的肿瘤间质组织，在很大程度上限制了T细胞到达肿瘤部位，影响其杀伤效应[12]。

虽然免疫治疗为胰腺癌患者提供了新希望，但是在免疫耐受性、治疗耐药性以及免疫逃逸方面依然存在大量限制其综合疗效的瓶颈问题。因此，探索以由手术治疗联合免疫治疗、新辅助化疗、术后辅助化疗等形成的综合性多维度治疗模式，始终是提高胰腺癌综合治疗效果的关键。

2、免疫治疗在胰腺癌中的应用评估

目前免疫治疗在胰腺癌治疗中的实际应用情况，主要包括疗效、副作用和适应证方面的评估。

2.1、疗效评估

ICI 的运用，即使免疫治疗在其他肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）中取得了显著的疗效，但其在胰腺癌治疗中的应用却受到极大的限制[13]。目前，已有部分临床试验结果[14]表明，针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的ICI在晚期胰腺癌患者中的反应率低于10%。尽管在个别病例中ICI治疗能够使患者病情保持稳定，但是对大多数患者而言，其疗效尚不明显，有待更大规模的临床研究加以证实。同时，在肿瘤疫苗的开发及应用方面，所获得的结果也是喜忧参半。例如，GVAX胰腺癌疫苗在一项Ⅰ / Ⅱ期临床试验中显示出一定的疗效，但在后续的Ⅲ期临床试验中未能达到延长生存期的目标[15]。

CAR-T细胞疗法在胰腺癌中的应用仍处于早期阶段，尽管有一些病例报告显示该疗法能够产生抗肿瘤效应，但需要更大规模的临床试验来验证其安全性和有效性[16]。此外，基于新的ICI设计的CAR-T细胞的研发，也对胰腺癌治疗带来了曙光[17]。

2.2、副作用评估

与传统化疗和放疗相比，免疫治疗具备的副作用少、症状轻等优势，从而让患者更易于接受该治疗方案。然而，它们并非无副作用。例如，使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的患者可能出现免疫相关副作用，如皮疹、疲劳、腹泻、甲状腺功能异常等[18]。另外，ICI联合传统化疗药物的使用，可能在一定程度上加强了相关的副作用[19]。

肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法也有可能产生副作用。使用GVAX疫苗的患者可能出现发热、疲劳、恶心、红肿等反应[20]。另外，CAR-T细胞疗法还可能引发严重的副作用，如细胞因子释放综合征和神经系统毒性[21]。

虽然，与免疫治疗相关的大多数不良反应通常是可逆的，但在一些患者中可能会出现严重的免疫相关不良事件，甚至威胁生命。

2.3、适应证评估

目前，胰腺癌的免疫治疗主要用于晚期和复发的患者，尤其是对传统治疗无效或不能耐受传统治疗的患者。然而，目前还没有明确的生物学标志物来预测哪些患者更可能从免疫治疗中受益。PD-L1表达和微卫星不稳定性已被提出为可能的预测标志物，但它们在胰腺癌中的应用还需要进一步的研究。同时对于局部晚期的胰腺癌，免疫治疗可能与放疗、化疗联合使用，以期增强疗效。

值得注意的是，胰腺癌免疫治疗仍然处于研究阶段，许多治疗方法尚未获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）或其他监管机构的批准。因此，目前的临床试验主要用于评估治疗的安全性和疗效，以此探索最佳治疗方案。在未来的研究中，免疫治疗的发展可能需要考虑以下几个方面：① 个体化治疗。因为每个患者的免疫系统和肿瘤特征都不同，因此个体化治疗可能是提高疗效的重要策略。通过对患者的免疫特征进行深入分析，可以更好地选择适合的免疫治疗方法。② 联合治疗。免疫治疗可能与其他治疗方法（如化疗、放疗或靶向疗法）联合应用，以期获得更好的疗效。这需要在临床试验中评估联合治疗的安全性和有效性。③ 克服治疗耐药性。胰腺癌往往对治疗表现出耐药性，免疫治疗也不例外。因此，需要研究新的免疫治疗策略来克服治疗耐药性。尽管免疫治疗在胰腺癌的治疗中显示出潜力，但它的疗效、副作用和适应证仍需通过有效的临床试验来评估。

3、胰腺癌免疫治疗的潜在机制

在胰腺癌中，免疫治疗主要通过调节特异性抗原和免疫检查点相关靶点，以增强机体对肿瘤细胞的免疫攻击力。

3.1、针对特异性抗原的攻击

胰腺癌的免疫治疗主要通过针对肿瘤特异性抗原来增强机体的免疫攻击力。由于肿瘤细胞表面会表达一些在正常细胞中表达量少或不表达的特异性抗原，因此可以作为免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的重要靶标[22]。例如，间皮素（mesothelin）是胰腺癌细胞表达的1个特异性抗原，已被用于开发CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗[16]，同时B7-H3等新的免疫检查点的发现，也被用来构建开发新的CAR-T细胞[17]。其他潜在的胰腺癌特异性抗原还包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白-1（mucin 1，MUC1）、鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）等[23]。靶向上述特异性抗原，不仅可以通过免疫细胞直接杀死肿瘤细胞，也可以通过抗原呈递机制激活T细胞，使其扩增并发挥免疫记忆效应，提供长期的免疫保护[24]。

3.2、针对免疫检查点的治疗

免疫检查点是免疫系统中用来保持免疫平衡，防止免疫细胞攻击自身正常组织的调节机制。然而，肿瘤细胞可以通过上调免疫检查点的信号来逃避免疫系统的攻击[25]。因此，阻断免疫检查点信号可增强免疫系统对肿瘤的攻击力。

PD-1/PD-L1和CTLA-4是最常被靶向的免疫检查点。PD-1是T细胞表面的一种特殊受体，其配体PD-L1主要在肿瘤细胞上表达。当PD-1与PD-L1结合时，会抑制T细胞的活性，使其对肿瘤细胞产生耐受[26]。阻断PD-1或PD-L1的抗体可以激活T细胞，增强其对肿瘤的攻击力。CTLA-4是另一个T细胞表面的免疫检查点受体，其主要功能是负调控T细胞的活化[19]。阻断CTLA-4的抗体可以增强T细胞的活化和增殖，从而增强免疫反应。ICI的使用可以释放免疫系统的“刹车” ，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击力，从而提高免疫治疗的效果。

虽然，针对特异性抗原和免疫检查点的免疫治疗可激活胰腺癌患者的免疫系统，改善抑制性免疫微环境，促使免疫细胞能够更好地识别和攻击胰腺癌细胞。然而，胰腺癌免疫治疗仍面临着众多挑战，如免疫耐受性、治疗耐药性和抑制性肿瘤微环境。

4、瓶颈问题与挑战

尽管免疫治疗已经对一些肿瘤治疗取得了突破性进展，但在胰腺癌等实体性肿瘤的治疗中仍面临着众多瓶颈问题和挑战。

4.1、免疫耐受性

胰腺癌细胞可以通过多种机制产生免疫耐受，从而抵抗免疫系统的攻击。例如，胰腺癌细胞可以通过上调免疫检查点分子PD-L1，抑制T细胞的活性[27]。此外，胰腺癌细胞还可以通过分泌免疫抑制因子如转化生子因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和白介素-10（interleukin-10，IL-10），吸引免疫抑制细胞如调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）和骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）进入肿瘤微环境[28]。因此，免疫治疗需克服肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，以增强患者的适应性免疫应答。

4.2、治疗耐药性

即使胰腺癌对免疫治疗初期显示出积极响应，但是绝大部分患者最终都会出现耐药性，主要原因是肿瘤微环境具有高度异质性，即肿瘤微环境中存在大量具有免疫抵抗的细胞亚群且随着肿瘤细胞不断的克隆演化，导致癌细胞丧失表达免疫治疗特异性抗原的功能，从而逃避免疫攻击[29]。另一种可能的机制是，长期的免疫检查点阻断治疗可能会导致T细胞耗竭，消弱免疫反应[30]。另外，由于治疗过程中的免疫选择压力，可能导致免疫逃逸克隆的扩张，从而限制免疫治疗的综合疗效。

4.3、抑制性免疫微环境

胰腺癌的肿瘤微环境主要由肿瘤细胞、免疫细胞、星状细胞、肿瘤相关成纤维细胞、成血管细胞和间质细胞等形成相对独立的免疫抑制性微生态系统，可显著抑制免疫细胞浸润和免疫细胞活力，这对于免疫治疗是一个重要的挑战[31]。由于胰腺癌的组织特性，通常伴有丰富的炎症反应和肿瘤相关成纤维细胞形成，这会极大地阻止免疫细胞进入肿瘤[29]。此外，肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞也可以通过分泌免疫抑制因子如TGF-β和IL-10，抑制免疫反应[32]。

为克服和解决胰腺癌免疫治疗面临的挑战和瓶颈问题，我们亟需深入研究胰腺癌的免疫逃逸机制和肿瘤微环境的相关调控机制。未来的发展可能需要结合个体化治疗策略、联合治疗以及克服治疗耐药性等措施，以期提高免疫治疗在胰腺癌中的疗效，并最终改善患者的预后。

5、个体化治疗与联合治疗策略

胰腺癌的免疫治疗面临的挑战促使研究人员寻求新的治疗策略，其中个体化治疗和联合治疗是目前的主要研究方向。上述策略旨在根据患者个体的免疫特征和肿瘤特性，选择最合适的治疗方法，并探索不同治疗方法的联合应用，以期提高患者的综合治疗效果并降低患者的不良反应。

5.1、个体化治疗策略

个体化治疗是根据每个患者的特定情况，通过分析患者的生物学标志物，如免疫相关基因、蛋白质表达和肿瘤细胞的遗传变异，评估患者的免疫反应能力和肿瘤特征。根据患者的病理诊断特征、遗传基因特征普和多组学差异表达谱信息，为特定患者患者量身定制免疫治疗方案。例如，对于具有特定基因突变的患者，可以使用针对该突变的免疫疗法，如KRAS突变特异性T细胞疗法[33]；根据患者的免疫表型，可以选择最适合的免疫检查点阻断疗法[34]。特别需要注意的是，个体化治疗需评估患者自身T细胞受体（T cell receptor，TCR）与肿瘤抗原之间的亲和性，高亲和力的TCR在免疫治疗中可能具有更好的疗效。此外，液体活检技术的使用，检测患者肿瘤微卫星稳定性与否，对胰腺癌个体化的免疫治疗也具有一定的指导意义[35]。

为了实现个体化治疗，必须进行详细的患者表型和基因组分析，包括免疫浸润、免疫检查点表达、肿瘤突变负荷等分析。然而，为实现个体化治疗，需要复杂的技术和大量的资源，这对整个医疗系统来说都是巨大的挑战。

5.2、联合治疗模式

联合治疗是指将免疫治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗或靶向疗法）结合，以期提高治疗效果。理论上，联合治疗方法可以相互促进，功能互补，增强对肿瘤的攻击力。① ICI与其他治疗方法联合：ICI可通过解除特定胰腺癌患者的免疫抑制途径激活免疫系统，联合应用ICI与其他治疗方法，如化疗、放疗或靶向药物，可能产生协同作用，提高治疗效果。② 免疫治疗与肿瘤疫苗：胰腺癌疫苗是利用肿瘤细胞相关特异性抗原，激活患者的免疫系统攻击肿瘤细胞。将免疫治疗与肿瘤疫苗联合使用，可以增强免疫反应，并提高胰腺癌患者的综合治疗效果。③ 免疫治疗与放疗/化疗联合：传统的放疗和化疗可改变肿瘤微环境，使免疫治疗更具有效性。联合应用免疫治疗与放疗/化疗，可以实现双重攻击，提高治疗效果。例如，化疗和放疗可以杀死肿瘤细胞，暴露肿瘤抗原，从而刺激免疫反应[36]。此外，一些靶向疗法，如抑制TGF-β的药物，可以改善肿瘤微环境，增强免疫疗法的效果[37]。

5.3、提高治疗效果和降低不良反应

通过个体化治疗策略，可以为患者更好地制定适合患者身体条件和病情的最适治疗方法，提高治疗效果。联合治疗可以增强治疗效果，减少耐药性发生的可能性，并降低单一治疗方法可能带来的不良反应。充分评估患者的免疫状态和肿瘤特征，可以帮助预测患者对治疗的反应性和不良反应的风险，从而更好地管理治疗过程中的不良反应。然而，联合治疗也是一把双刃剑，因此需要定制精细的给药剂量和治疗方案。未来的研究将需要系统评估不同联合治疗方案的有效性和安全性。

6、未来展望

虽然胰腺癌的免疫治疗在特定个案方面已经取得了一定进展，但当前的总体治疗效果仍然非常有限。展望未来，我们期待通过探索发现新的治疗靶点、技术创新以及发病机制的深层解读，进一步提高胰腺癌的免疫治疗效果。

6.1、新的治疗靶点

胰腺癌的免疫治疗目前主要依赖于已知的免疫检查点，如PD-1和CTLA-4。然而，由于胰腺癌组织被厚实的间质细胞包绕，形成高度抑制性的、乏氧乏血供的免疫抑制性肿瘤微环境，导致绝大部分患者对于免疫治疗的反应性极差，因此亟需深层解读胰腺癌的发病机理，以此探索其全新的治疗靶点，如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene 3 protein，LAG-3） [38]、B7同源性3 （B7 homolog 3，B7-H3） [39]以及根据新发现的胰腺癌特异性抗原设计的更具针对性的肿瘤疫苗[40]。

6.2、技术创新

随着免疫学和分子生物学的发展，新的技术和方法也正在为胰腺癌的免疫治疗带来希望。例如，高通量测序技术可以帮助我们更好地理解肿瘤免疫微环境和免疫逃逸机制[41]。基因编辑技术，如CRISPR-Cas9，可以用于设计更有效的免疫疗法，如改造T细胞[42]。诊断超声联合微泡治疗技术、太赫兹治疗技术与传统的放化疗、靶向治疗和免疫治疗相结合，也在慢慢的从基础研究向临床转化。

6.3、基础研究的重要性

基础研究是推动胰腺癌免疫治疗进步的关键。在对胰腺癌的病理机制和免疫逃逸机制的理解上，还有许多未解之谜。唯有深耕胰腺癌的基础研究，才能为其治疗发现全新治疗靶点和策略。

7、结论

胰腺癌是一种严重的健康威胁，其早期症状不明显，常常导致晚期诊断。传统的治疗手段如手术、放疗和化疗对于晚期胰腺癌的疗效有限，因此，开发全新的治疗策略迫在眉睫。免疫治疗作为一种新的治疗策略，近年来在癌症治疗中已经取得了显著进展。单克隆抗体、肿瘤疫苗、AR-T细胞疗法等免疫治疗方法在临床试验中展示出潜在的治疗效果，引起了广泛的关注。上述方法主要通过增强机体的免疫应答，或者打破肿瘤的免疫耐受，抑制肿瘤的生长和扩散。然而，免疫治疗的效果受到多种因素影响，如肿瘤的免疫表型、患者的免疫状态、免疫治疗的副作用等。

尽管胰腺癌免疫治疗已经取得了一定的进展，但仍然面临着一系列挑战和瓶颈问题。一方面，胰腺癌的免疫微环境异常复杂，肿瘤逃避免疫攻击方式多样，且当前的免疫治疗方法往往存在疗效不稳定、副作用大等问题。总体来看，胰腺癌的免疫治疗还存在不少未知的挑战。

展望未来，我们期待通过探寻全新的治疗靶点，发展新的技术方法以及深层解读胰腺癌的发病机理，进一步提高胰腺癌的免疫治疗效果。尤其是个体化治疗方案和联合治疗策略，可能是降低患者不良反应，提高胰腺癌综合治疗效果的有效方式。总体来说，虽然胰腺癌免疫治疗的道路希望与挑战并存，但值得我们继续探索与深耕。

重要声明和参考文献略。  

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