随着世界范围内T2D患者数量的不断增加，治疗药物的副作用和高价格问题逐渐显现并变得越来越严重。发现和开发低副作用甚至无副作用的新药具有重要意义。3HB是一种从人酮体中衍生出来的小分子，具有相对广泛的安全剂量。本研究系统阐述了3HB对T2D小鼠的治疗作用，发现了3HB改善胰岛素抵抗的新的分子机制。基于目前的体外实验结果，研究人员首次提出3HB通过HCAR2/Ca2+/cAMP/PKA/Raf1调节ERK1/2活性，从翻译后修饰的角度优化PPARγ功能，从而降低胰岛素抵抗。

研究过程

02

自20世纪60年代以来，1,3- bdo被用作安全的食品添加剂，研究表明它可以在肝脏中代谢成3HB提供能量。本实验采用10% 1,3- bdo溶液给予健康C57BL/6 J小鼠自由饮水2 h。3HB最终血浓度为~1.6 mM，远低于酮症酸中毒患者(9.1 mM)。因此，与口服3HB-Na相比，通过饮用1,3- bdo外源性补充3HB在不进一步引入过量盐离子的情况下提高血酮水平的效果更好，安全性更高。

本研究还发现，3HB可减轻T2D小鼠对脂肪组织、肝脏和肾脏的病理损伤，改善T2D小鼠血脂和肝功能。因此，3HB在T2D治疗中有利于保护器官和组织功能免受T2D相关并发症的影响。脂毒性在胰岛素抵抗的发展中起关键作用，改善T2D小鼠血脂也可能是3HB降低胰岛素抵抗的机制，值得进一步研究。

本研究显示3HB对T2D小鼠胰岛素抵抗的改善作用，但最好有更多的体内证据来证明3HB对胰岛素敏感性的影响，如胰岛素耐量试验、血糖钳夹或脂肪组织中AKT磷酸化的检测。据报道，3HB处理增加了小鼠肌肉中AKT的磷酸化。研究人员推测3HB在T2D小鼠中可能有类似的作用，需要进一步的研究来验证这一假设。本研究的局限性还包括分子机制仅在细胞水平上完成，需要未来的体内实验来验证结论。

本研究还检测了3HB对CDK5活性的影响。CDK5需要与细胞内的调节因子p35结合形成CDK5/p35复合体后才能发挥激酶的作用。随后，p35被钙蛋白酶裂解，形成CDK5/p25复合物，使其活性更强、更持久。3HB可以显著抑制CDK5/p35的活性，而不影响CDK5/p25的活性。因此，3HB对CDK5的抑制作用可能仅对PPARγ Ser273的磷酸化有有限的影响。此外，3HB增加脂肪细胞内Ca2+水平，可能通过激活钙蛋白酶将p35切割成p25，最终抵消3HB的作用。然而，在神经退行性疾病中观察到异常激活的CDK5。3HB可改善阿尔茨海默病、帕金森综合症等神经退行性疾病，但目前的作用机制仅限于其抗炎和抗氧化应激作用。在未来的研究中，3HB对CDK5/p35的作用为神经退行性疾病的治疗提供了新的分子机制。

机理模式图

研究意义

03

综上所述，本研究阐述了3HB对T2D小鼠的治疗作用，并确定了3HB发挥其降糖作用的可能信号通路，为其作为T2D临床治疗药物的潜力提供了强有力的证据。

参考资料：

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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