钙通道阻滞剂（calcium channel blocker, CCB）中毒已成为美国处方药相关死亡的最常见原因之一[1]，2011年美国CCB过量占所有心血管药物死亡人数的61%[2]，在我国随着高血压人群增多，CCB应用逐渐广泛，相应的中毒事件也随之增多。CCB分为二氢吡啶类及非二氢吡啶类，前者主要阻断血管系统中的L型钙通道，导致动脉舒张和反射性心动过速，后者选择性阻断心肌的L型钙通道，引起心脏收缩力下降和心动过缓[3]，在中毒剂量时这种选择性通常消失。临床上常用的CCB类降压药物以二氢吡啶类为主，其中毒表现主要为低血压和心动过缓，其他包括精神状态改变、高血糖、代谢性酸中毒、肺水肿和局部缺血[4]。传统的CCB过量治疗包括补液、肾上腺素、阿托品、钙及呼吸、循环支持，脂肪乳剂的使用也有报道，甚至部分病例使用了体外膜肺[5]，然而这些疗法在严重中毒时可能经常无效。大剂量胰岛素治疗CCB中毒有正性肌力作用，且安全有效[4]，2017年St-Onge等发表的专家共识也推荐大剂量胰岛素作为CCB中毒的治疗方法之一[6]，本文报道一例大剂量胰岛素联合血液净化成功救治的CCB中毒患者，并通过文献复习对CCB中毒的治疗方案进行探讨。文中所涉及特殊治疗方案均取得患者授权委托人知情同意。

患者女，42岁，体质量60 kg，既往有高血压病史，当天争吵后自行吞服30片非洛地平（5 mg/片）及30片缬沙坦（80 mg/片），3 h后自觉乏力、嗜睡，至本院急诊时测血压84/51 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血常规、生化全套、B型尿钠肽、凝血功能未见异常，心电图示窦性心律，HR 64次/min；患者口服药物已近4 h且有神志改变，急诊未洗胃，予晶体1 000 mL快速补液后收入EICU。入室后予管饲恒康正清行全胃肠道灌洗，去甲肾上腺素、多巴胺维持血压，10%葡萄糖酸钙1 mL/(kg·h)持续静脉泵入，脂肪乳500 mL输注，1 000 mL晶体扩容。但患者对初始治疗效果不明显，平均动脉压波动在45~50 mmHg，予加用大剂量胰岛素治疗。先静脉给予50%葡萄糖注射液40 mL，然后静脉注射1 U/kg的普通胰岛素并以0.5 U/(kg·h)持续泵入，每半小时增加0.5 U/kg，同时50%葡萄糖注射液按0.5 g/(kg·h)初始速率给药，每30 min监测血糖，通过调整葡萄糖注射液泵入速率来维持血糖在12 mmol/L左右，监测血钾，低血钾时予深静脉补钾。为进一步促进毒物清除予行血液灌流，Prismaflex机器、活性炭灌流器，低分子肝素0.4 mL负荷，血流速度150 mL/min。患者在治疗期间逐渐出现意识模糊、呕吐，为加强气道保护予气管插管。灌流2 h左右复查血气分析示pH 7.186, PCO2 37.8 mmHg, PO2 76.3 mmHg, Lac 3.5 mmol/L, BE-14 mmol/L，停止灌流后序贯床边血液滤过，Prismaflex机器、M100滤器，模式CVVH，低分子肝素抗凝，血流速度180 mL/min，置换液（4 000 mL/袋，成都青山利康药业，国药准字H20080452）速度2 000 mL/h，前稀释50%，碳酸氢钠150 mL/h泵入。在胰岛素速率达到4 U/(kg·h)时单用去甲肾上腺素0.3 μg/（kg·min）下平均动脉压可稳定在65~70 mmHg，增加胰岛素剂量至6 U/(kg·h)后维持不变，50%葡萄糖注射液以20~40 g/h速度泵入，血糖稳定在12 mmol/L左右后改为每小时监测血糖。入室第2天患者神志转清，复查血气分析示代谢性酸中毒纠正，胰岛素以6 U/(kg·h)泵入，50%葡萄糖注射液以20~40 g/h速度泵入，血糖维持在12 mmol/L，持续CVVH治疗，去甲肾上腺素0.2 μg/（kg·min）泵入下平均动脉压65~80 mmHg；第3天患者循环稳定，成功拔管，停用CVVH，去甲肾上腺素、胰岛素逐渐减量至停用；第4天时患者转至普通病房，1周后治愈出院。

CCB主要通过对抗L型钙离子通道而起作用[7-8], 该通道不仅在心肌和血管平滑肌细胞中存在，还存在于胰腺β细胞中[1]。当CCB中毒时，L型通道的抑制可导致胰岛素释放减少、胰岛素敏感性下降及组织对葡萄糖的摄取减少，出现低胰岛素血症和胰岛素抵抗，心肌细胞及外周血管平滑肌细胞对葡萄糖的摄取下降，阻碍了作为最主要能量来源的葡萄糖的充分利用；同时心肌和血管平滑肌细胞中的钙内流及肌浆网对钙的释放被抑制，血管张力和收缩力下降，引起低血压、休克、传导阻滞和外周血管舒张，这些血液动力学的改变将心肌细胞的能量底物从游离脂肪酸“切换”到葡萄糖，但此时并存的低胰岛素血症和胰岛素抵抗又阻碍了葡萄糖的利用，二者共同作用下进一步导致血流动力学的恶化、休克甚至死亡[1, 9]。大剂量胰岛素可以克服CCB引起的低胰岛素血症及胰岛素抵抗，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取并改善心脏收缩力和外周血管张力，打破血流动力学的恶性循环。与传统的钙剂、肾上腺素、胰高血糖素等对比，大剂量胰岛素能显著改善收缩末期的最大收缩力、左心室舒张末期压力和冠状动脉血流，提高严重CCB中毒后的生存率[10]，这些观察结果支持了包括本文在内的大剂量胰岛素在CCB中毒时疗效的病例报道。

St-Onge等[11]发现一般选择起始时给予1 U/kg胰岛素静脉注射，随后选择剂量在0.5~2 U/(kg·h)之间；2017年的专家共识中提出胰岛素最大剂量可达到10 U/(kg·h)[6]，本文患者在胰岛素剂量达到6 U/(kg·h)时单用去甲肾上腺素已能维持循环稳定，故未再上调剂量，在临床中对于胰岛素最合适剂量的选择还应根据患者血糖及循环情况来决定。在治疗过程中，需要密切监测患者血糖及血钾情况。文献中并没有提及对于血糖的要求，在本文中选择将血糖控制在12 mmol/L左右。

非洛地平属于长效二氢吡啶类CCB，口服后几乎被完全吸收，并经首过代谢至约85%，蛋白结合率高达99%，体内分布容积约为10 L/kg，故血液中携带的只是体内总可用剂量的1%，其代谢主要通过肾脏，口服72 h后，约70%的代谢产物通过尿液排出，平均消除半衰期为25 h[12]。由于其蛋白结合率高，血液透析理论上被认为是无效的[13]。笔者选择了血液灌流联合CVVH治疗，可以看到患者血流动力学及酸中毒均有明显改善，且最终结局良好。但由于缺乏非洛地平血药浓度的监测，无法评估血液灌注及CVVH对非洛地平血药浓度的影响。

CCB中毒如果初始补液、升压等治疗效果不佳且合并代谢性酸中毒时，大剂量胰岛素及血液净化治疗可能是逆转患者结局的关键手段，这需要尽早评估并快速使用。在本案例中联合使用了多种治疗手段，远期还需要进一步研究来评估各种治疗方法的安全性及有效性，以及不同CCB过量治疗是否存在差异。但在急诊抢救治疗CCB中毒时，大剂量胰岛素及血液净化可以成为临床医生的一线选择。

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