目前尚无Ⅲ期随机对照临床研究（Randomized controlled clinical trial, RCT ）结果证明新辅助治疗临床获益，故首先推荐参加临床研究。指南推荐（Ⅱ，2A）了NEO-GAP CisGem 联合白蛋白结合型紫杉醇三药联合方案治疗可切除的高危肝内胆管细胞癌的Ⅱ期临床研究的疗效，客观反应率（Objective response rate, ORR）为23%，疾病控制率（Disease contral rate，DCR）为90%，无瘤生存时间（Disease-free survival time, DFS）和（Overall survival，OS）是否受益需要继续观察并期待Ⅲ期RCT研究结果（2022 ASCO Poster#4097）。另外有Shroff RT. 等一项Ⅱ期研究纳入60例aBTC，其中63%为肝内胆管细胞癌，ORR为15%，中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）11.8个月， mOS 19.2个月。也证明了该方案的有效性和良好的耐受性（JAMA Oncol, 2019, 5 (6): 824-830 ）。

02

有关辅助治疗的推荐及其循证医学证据

（1）2022版继续推荐卡培他滨为可手术根治BTC的标准辅助治疗方案（Ⅰ，1A）。根据 2019年《柳叶刀》杂志报道BILCAP Ⅲ期研究，纳入接受了根治性切除术的肝内外胆管癌及肌层浸润性胆囊癌的患者，术后随机接受口服卡培他滨（1 250 mg/ m2 ，bid，d1~14，q3w共8周期） 或观察组。在意向治疗分析（Intention to treat, ITT）中，卡培他滨组和观察组的mOS分别为 51.1 个月和 36.4 个月，差异无统计学意义（ P =0.097），未达到本研究的主要终点。但在符合方案分析（Per Protocol）中，卡培他滨组和观察组的中位生存期分别为 53 个月和 36 个月，差异有统计学意义（ P =0.097）（ Lancet Oncol, 2019, 20 (5): 663-673 ）。2022年更新的数据显示ITT人群的mOS分别为 53.0个月和36.0个月，PP人群分别为51.1个月和36.4个月，确证了卡培他滨辅助治疗的地位（J Clin Oncol. 2022;40:2048-2057 ）；

（2）基于JCOG1202 Ⅲ期RCT研究结果，新增了替吉奥推荐（Ⅰ, 1B）。研究纳入根治性切除术后BTC患者，接受口服替吉奥组（40 mg/ m2 ，bid，d1~28，q6w，共 4 周期）和观察组。吉奥组和观察组的3年mOS分别为77.1%和67.6%，差异有统计学意义（ P =0.008），但替吉奥组和观察组的3年无复发生存率（Relapse-free survival rate，RFS）分别为62.4%和50.9%，差异无统计学意义（ P >0.05），且R1切除效果欠佳，安全性良好，可控（ Ann Oncol, 2019, 30 (12): 1950-1958 ）。

在辅助治疗的解释中特别强调了基于PRODIGE-12 Ⅲ期RCT研究结果（J Clin Oncol. 2019;37:658-667 ），不推荐GEMOX方案和一项日本的Ⅲ期RCT研究结果并不推荐吉西他滨单药用于肝外胆管细胞癌的辅助治疗。

03

晚期胆管细胞癌的治疗：一线和二线推荐

（1）一线治疗的推荐及其循证医学证据

①2022版在2021版的基础上基于TOPAZ-1 Ⅲ期RCT研究结果，新增加了非常重要且有里程碑意义的免疫检查点PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Ⅰ, 1A）。TOPAZ-1是一项双盲、安慰剂对照、多中心、全球Ⅲ期研究，纳入685例mBTC患者随机接受度伐利尤单抗+CisGem 或安慰剂+ CisGem方案治疗，结果显示两组的mOS分别为12.9个月和11.3个月（HR=0.76)，mPFS分别为7.2个月和5.7个月（ P =0.001)。研究结果表明在CisGem基础上，加度伐利尤单抗没有增加额外的毒性（ 2022 ASCO GI Oral#378）（度伐利尤单抗尚未获得中国的胆管癌适应证）。

②基于NIFE Ⅱ期RCT研究的结果，新增了伊立替康脂质体联合5-FU/亚叶酸钙的推荐（Ⅲ，2B）。该研究纳入92例患者晚期BTC患者随机接受试验组（伊立替康脂质体80 mg/ m2 输注1.5 h 5-FU 2400 mg/ m2 civ46 h，LV400 mg/ m2 输注0.5h，q2w）与对照组（Cis 25 mg/ m2 输注1 h d1.8，Gem 1000 mg/ m2 输注0.5 h d1.8,q3w）。研究达到了主要终点，4个月时无疾病进展率为51%患者（ BMC Can-cer, 2019, 19 (1): 990 。研究全文未发表）。

回顾一线治疗的Ⅰ推荐可以看到，在2021版一线治疗基于3项RCT Ⅲ期研究（ABC-02 研究、JCOG1113/FUGA-BT、Kim等）推荐3个标准治疗方案吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合S1和卡培他滨联合奥沙利铂，除此之外，尚缺乏相应的高级别循证医学证据支持更有效的化疗方案推荐。 ClinicalTrials.gov 检索BTC临床研究项目也无新的在研化疗方案。TOPAZ-1 RCT研究开启了化疗联合免疫检查点抑制剂的先河，目前还没有疗效预测指标包括PD-L1表达、TMB、TIL等找出优势人群。所以，晚期BTC的治疗有赖于对BTC分子病理特征、不同部位BTC发生的基因组改变、分子分型甚至免疫微环境的认识，了解探索分子靶向治疗和免疫治疗、化疗和靶向或免疫检查点抑制剂的联合治疗是未来基础和临床研究的方向。

（2）二线治疗的推荐及其循证医学证据

在二线治疗方案推荐中，由于晚期BTC患者各种并发症、营养和恶病质等以PS状态进行了分层，具有非常强的临床可行性。对于PS≤1的患者，I级推荐中除了基于ABC-06研究表明接受积极症状控制+mFOLFOX组提高mOS 0.9个月（6.2个月和5.3个月）（Clin Oncol, 2019, 37 (15 suppl): 4003 ）外尚无高级别的循证医学证据，所以仍然强调参加临床试验的重要性。

在Ⅱ级推荐中，有两类药物推荐。第一类是针对成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）融合基因的多个抑制剂临床研究结果发表，虽然尚未获得NMPA批准上市，但作为晚期iCCA的重要研究进展和该类药物在治疗中的地位，仍然做了推荐（见附表）。目前共有5种FGFR1-3（4）特异性和选择性抑制剂，其中Futibatinib属于不可逆抑制剂。由于至今有关这类药物的临床研究均是Ⅱ期结果，纳入的患者的数量有限、FGFR1-4融合基因检测方法的不统一性等，其ORR为20.7%~50.0%，mPFS为5.7~7.3个月，FIGHT202研究报道了Pemigatinib的mOS为21.1个月。该类药物的主要不良反应为高磷血症、腹泻和口干等，耐受性良好。其中Pemigatinib由Ⅲ级推荐改为Ⅱ级推荐。

附表：FGFR融合基因抑制剂研究

第二类是抗HER2 单抗药物，基于MyPathway研究，HER2阳性晚期BTC推荐Pertuzumab+trastuzumab（2A 类）。该研究纳入了39 例HER2阳性晚期BTC患者，使用Pertuzumab（首次840 mg, 以后420 mg）联合trastuzumab（首次8 mg/kg, 以后 6 mg/kg) q3w，9例病情缓解，ORR为23%（Lancet Oncol, 2021, 22 (9): 1290-1300 ）。

另一个非常重要的药物是ADC类药物deruxtecan（T-DXd，DS-8201），由于至今仅有一项DS-8201的Ⅱ期临床研究报道，所以指南并未推荐，但针对HER2阳性晚期BTC，ADC类药物是非常值得期待的治疗选择，故做一介绍。2022 ASCO报道了HERB研究Ⅱ期、单臂多中心研究的结果，该研究纳入22例吉西他滨治疗失败的二线及以上、HER2阳性、不可切除或复发BTC患者，给予Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg iv q3w。结果有8例病情缓解，ORR为36.4%，mPFS为5.1个月，mOS为7.1个月，但值得重视的是有2例因严重肺损伤导致死亡。有意义的是HER2低表达（定义为IHC HER2 2+/FISH-；IHC HER2 1+/FISH+或-；IHC HER2 0/FISH+）ORR为12.5%，mPFS为3.5个月，mOS为8.9个月。有研究表明BTC HER2 异质性频率达83%，HER2状态需要更敏感、大标本检测才能反映其真实水平。所以对于BTC如何定义HER2表达能使患者从ADC类药物中获益是未来需要研究的问题之一（2022 ASCO Oral#4006 ）。

在Ⅲ级推荐中，第一类药物增加了如前述的FGFR1-3（4）融合基因抑制剂（见附表），其中Infigratinib/Futibatinib/Erdafitinb/Derazantinib只是Ⅱ期结果且尚未报道长期生存，也未在国内上市，故仅均为Ⅲ级推荐（2A 类）。

第二类推荐的方案（2B）是我国自主研发的多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼。有二项Ⅱ期研究安罗替尼联合免疫检查点抑制剂的疗效和安全性。周军教授等报道的一项研究纳入了66例一线治疗失败的晚期BTC，在接受了安罗替尼10~12 mg po d1-14联合TQB2450（PD-L1单抗）1200 mg治疗ORR为21.21%，DCR为72.73%，临床获益率42.4%，中位随访19.68个月，mPFS 6.24个月，mOS15.77个月，不良反应耐受良好（Hepatology.2022 May 1. doi: 10.1002/hep.32548 ）。

另一项研究入组了17例一线化疗后进展的晚期BTC患者，在接受了安罗替尼联合信迪利单抗治疗ORR为40%，DCR为86.67%，PFS为6.5个月（J Clin Oncol, 2021, 39 (3 suppl): 307 ）。

第三类推荐的药物是我国自主研发的多靶点抗血管酪氨酸激酶抑制剂索凡替尼（2B）。目前NMPA批准用于胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。徐建明教授报道了一项索凡替尼单臂、单药、二线治疗的结果。该研究纳入39例二线治疗的胆道肿瘤患者，其中iCCA 29例、eCCA 5例、GBC 5例，在接受了索凡替尼300 mg po q4w治疗后，16周PFS率为46.33%（95%CI：24.38~65.73），mPFS为3.7个月，mOS为6.9个月，安全性良好（Cancer, 2021, 127 (21): 3975-3984 ）。

第四类推荐的药物是基于针对NRG1融合的抑制剂zenocutuzumab（2B），该篮子研究纳入了12例晚期胰腺癌患者接受zenocutuzumab治疗，客观响应率达到了42%，被FDA授予胰腺癌孤儿药。纳入了1例胆管癌患者，最佳评效PR。虽然这也仅仅是一项Ⅰ期研究，但由于其靶点明确和疗效突出，因而被推荐（2021 ASCO Oral#3003 ）。

最后推荐的是基于一项多中心、开放RCT NIFTY研究推荐的伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案（2A）。该研究是应用伊立替康脂质体70 mg/ m2 iv 90分钟，亚叶酸钙400 mg/ m2 iv 30分钟，5-FU 2400 mg/ m2 civ 46小时q2w；对照组为5-FU/LV方案。中位随访11.8个月，BICR评估的治疗组和对照组的mPFS分别为7.1个月和1.4个月（HR=0.56，95%CI：0.39~0.81； P =0.0019），主要3~4级AEs是粒细胞减少（24%）、乏力（13%）；SAEs（42%），无治疗相关死亡。该方案对于PS状态好、耐受性好的患者是可选择的方案之一。

对于PS≥1的患者无新的治疗推荐。建议参加临床研究。

BTC治疗推荐受制于临床研究尤其是缺乏相应的Ⅲ期RCT研究。因此，在编写过程中纳入了一些具有影响力的Ⅰ和Ⅱ期研究结果，供大家在临床实践中参考。

本文经过CSCO胆道肿瘤专委会主任委员、胆道肿瘤指南编委会组长梁后杰教授审阅，特此致谢！

李恩孝 教授

西安交通大学第一附属医院

肿瘤内科学科带头人

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO 理事

CSCO胆道肿瘤专委会副主委

CSCO胰腺癌专业委员会委员

GP-NET专委会常委

中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国康复医学会肿瘤康复专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

《现代肿瘤医学》编委

The End

（来源：肿瘤瞭望-消化时讯）

声 明

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