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主要发现

近日，The BMJ 发表了由徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的一项全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床研究（RATIONALE-305研究）。该研究证实，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著延长晚期胃癌患者的总生存期，为晚期胃癌患者一线治疗提供了新的治疗选择。 原文献信息Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial

Qiu M, Oh D, Kato K, Arkenau T, Tabernero J, Correa M C et al.

BMJ 2024; 385:e078876 doi:10.1136/bmj-2023-078876 背景介绍胃癌是全球高发的消化道恶性肿瘤，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布数据显示，2022年全球胃癌新增病例超过96.8万例，死亡人数接近66万例，发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均居第五位。胃癌疾病负担重且异质性高，晚期胃癌患者的5年生存率不足10%。因此亟需探索新的有效治疗手段以改善晚期胃癌患者的生存。 以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已在晚期胃癌患者的治疗中初获成效。替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，对PD-1亲和力高，其Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），减少了T细胞耗竭。徐瑞华教授作为全球Leading PI开展了RATIONALE-305研究，这是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）一线治疗的疗效和安全性。 主要研究RATIONALE-305研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间在东亚、欧洲和北美的146家医疗中心开展。共纳入997例既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者。 受试者按照1:1的比例随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗（研究者选择的化疗方案：奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰剂联合化疗（n=496）治疗。根据地区、PD-L1表达水平、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案进行分层。主要终点包括PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者和所有随机患者的总生存期。并对所有接受研究性治疗（≥1剂）的患者进行安全性评估。 结果发现，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善（中位OS 17.2个月vs. 12.6个月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006（期中分析））；针对所有随机的受试者，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001（最终分析））。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。

图A. 替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在PD-L1 TAP≥5%人群的生存曲线

图B. 替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在ITT人群的生存曲线

该研究表明对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者一线治疗可延长患者的总生存期，且安全性可控。 总结RATIONALE-305研究显示，无论是在PD-L1 TAP评分≥5%的患者或是整体患者人群中，替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者一线治疗可显著延长患者OS，为晚期胃癌患者的一线治疗提供了新的治疗选择。 该研究合作机构包括首尔大学医院癌症中心，日本国立癌症研究中心头颈部肿瘤科、食道肿瘤内科、胃肠肿瘤内科，莎拉·坎农研究所，瓦尔德希伯伦大学医院肿瘤内科，波多黎各大学，俄罗斯鄂木斯克州临床肿瘤防治所，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，临沂市肿瘤医院，首尔大学医院，河南省肿瘤医院，Vitamed LLC，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤科，延世大学医学院延世癌症中心，河北医科大学第四医院，日本癌研有明医院胃肠化疗中心，中国台北荣民总医院肿瘤科，波兰国家肿瘤研究所，Acibadem综合医院，米格尔塞韦特大学医院，比萨大学医院，安托万·拉卡萨涅中心，约翰内斯·古腾堡大学医院胃肠肿瘤科等。

作者简介 中山大学肿瘤防治中心内科邱妙珍主任医师为该文的第一作者，徐瑞华教授为通讯作者。 邱妙珍，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士后。入选国家高层次青年人才，广东省自然科学基金杰出青年基金获得者。研究方向包括消化道肿瘤个体化综合治疗与转移机制研究，肿瘤微环境及免疫治疗。 徐瑞华，中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。长期从事肿瘤内科临床工作，主要研究方向为消化系统肿瘤的治疗、早诊筛查、转移和耐药性。

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The BMJ 是享誉世界的四大综合医学期刊之一，出版高质量的研究、综述、专家评述、权威观点及医学教育内容等。秉持“创造一个更健康的世界”的愿景，The BMJ 致力于为医生、研究人员和其他医疗卫生专业人士提供知识与信息，帮助医生做出更好的临床决策，最终改善患者结局。

2022年影响因子：107.7

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