中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1032-1040. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230711-00289.

点击此处 阅读/下载pdf原文

 摘   要 

肿瘤相关贫血为肿瘤患者常见的不良反应，其发生率与肿瘤类型、治疗方案和周期疗程等均有关，其发病机制尚未明确。肿瘤相关贫血有可能导致化疗药物剂量降低、化疗时间延迟、需要输注红细胞等，从而增加患者的治疗费用、降低化疗效果和患者的生存质量、缩短生存时间。肿瘤相关贫血的主要治疗包括输注红细胞、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。基于文献及临床研究的发展，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织专家制定了《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版)》，相较于《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识(2019年版)》，2023版共识采用了新的循证医学证据、纳入了中医相关内容，旨在为肿瘤相关贫血患者提供更为合理的诊疗方案，从而帮助患者改善肿瘤相关贫血，提高生存质量。

【关键词】恶性肿瘤; 肿瘤相关贫血; 铁剂; 促红细胞生成治疗; 专家共识

肿瘤相关贫血(cancer related anemia, CRA)主要是指肿瘤患者在疾病进展和(或)治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容(red blood cell specific volume, HCT)降低至正常水平以下。30%~90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关。CRA会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等均为CRA发生的主要原因。恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。多数情况下，CRA属于低增生、正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。

化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期增多而增高和加重。铂类药物广泛应用导致的肾不良反应为CRA发生的一个重要因素。细胞毒性药物和铂类药物能促进红细胞凋亡，同时会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)减少而导致贫血。化疗新药的开发及联合应用使贫血问题在临床上日渐凸显。

此外，靶向治疗药物也会引起血液不良反应，如PARP抑制剂可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，PARP除参与DNA修复外，在其他生理过程中也起到重要作用，PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化，PARP2在调节红细胞生成过程中发挥作用。研究表明，PARP2缺失会损伤小鼠红系细胞分化，增加溶血反应，导致贫血。贫血如果得不到有效治疗，会导致多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展影响预后，严重影响患者生存质量。根据药物说明书，PARP抑制剂的贫血总体发生率为21%~70.8%，≥3级贫血发生率为5.9%~35.6%；奥拉帕利贫血发生率为21%~46%，3~4级贫血发生率约为5.1%~22%；尼拉帕利固定起始剂量用药人群(300 mg，1次/d)贫血总体发生率50.1%~70.8%，3~4级贫血发生率为25.3%~35.6%；个体化起始剂量用药人群(200或300 mg，1次/d)贫血总体发生率为49.7%~53.1%，3~4级发生率为14.7%~22.5%；氟唑帕利贫血总体发生率为58.7%~64.6%，3~4级发生率为25.1%~32.7%；帕米帕利贫血总体发生率为69.1%，3~4级发生率34.7%。多数贫血患者可表现为头昏耳鸣、体倦乏力、心悸气短、食欲不振及面色萎黄或苍白等症状和体征。

免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应。CheckMate078研究显示，在纳武利尤单抗相关血液系统不良反应中贫血发生率约为4%，3~4级贫血发生率70 g/L；(2)高危：如血红蛋白水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗，或无症状但有合并症(如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病等)，可考虑输血，输血目标是根据预防症状及需要维持血红蛋白水平；(3)有症状：如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应接受输血。对血流动力学不稳定或输氧能力不足的急性失血，应及时输血以纠正血流动力学异常并维持充足供氧。

除影响组织需氧的其他因素，贫血的临床表现还与贫血的发作、严重程度和持续时间有关。当贫血急性发作时，症状更加明显；机体为了代偿血液携氧能力的降低，可伴随贫血的逐渐加重和时间延长而出现生理适应性调节。适应性调节包括心输出量增高、冠状动脉血流增加、血液黏滞度改变，以及氧消耗和排出的变化。合并心血管、肺或脑血管基础性疾病可能损害患者对贫血的耐受能力。因此，对于是否需要立即治疗贫血，应以个体患者特征、贫血严重程度、合并症的严重程度以及医师的临床评估为依据。

输血的整体目标为治疗或预防血液携氧能力的不足，以改善机体组织的供氧情况。然而输血会导致输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传播、细菌污染、铁过载和红细胞同种异体免疫等一系列风险。针对CRA的治疗，在规范输注全血或红细胞的前提下，可使用促红细胞生成药物来降低输血引发的相关问题。肿瘤患者红细胞输注的适应证见图1。

2．促红细胞生成治疗(1A类证据，Ⅰ级推荐)：

红细胞的生成受EPO的调控。EPO为一种在肾脏内生成的细胞因子，其在临床上的广泛应用已被证实能改善贫血症状和降低肿瘤化疗患者对输注浓缩红细胞的需要。促红细胞生成素类药治疗为目前治疗CRA的重要方法。

促红细胞生成素类药治疗的主要优点为符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于门诊患者，明显提高患者的生存质量。EPO使用方法和剂量参考见图2。

EPO启动治疗时机为血红蛋白≤100 g/L。EPO治疗的血红蛋白目标值是120 g/L；如超过120 g/L，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或停止使用EPO(2A类证据，Ⅰ级推荐)。

用药方案：每2周1次80 000 U，或每3周1次120 000 U静脉滴注(2B类证据，Ⅲ级推荐)。

3．补充铁剂(2A类证据，Ⅰ级推荐)：

在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁(铁蛋白≤500 μg/L且转铁蛋白饱和度