肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到“无疾病证据（no evidence of disease，NED）”状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~57%。

研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此，通过多学科团队（MDT）对CCLM患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防CCLM的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。

为了提高我国CCLM的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008—2010年），中华医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》。

一、结直肠癌确诊时肝转移的诊断

二、结直肠癌肝转移的预防

三、结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗 （转移灶可切除）

四、结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗 （转移灶不能切除）

五、结直肠癌根治术后发现的肝转移的治疗

六、不可切除结直肠癌肝转移的治疗

结直肠癌分期

临床危险评分（CRS）

包括以下5项参数，每符合1项计1分（0~2分为CRS低评分，3~5分为CRS高评分）：

⑴ 原发肿瘤淋巴结阳性；

⑵ 同时性肝转移或原发灶切除后无病生存时间1；

⑷ 术前CEA>200 ng/mL；

⑸ 转移肿瘤最大直径>5 cm。

分子靶向药物简介

在无法达到NED状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。目前中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物如下：

1. 西妥昔单抗

西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对RAS野生型患者治疗有较好的效果，而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关。

目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用，且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议。约有3%的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。

含西妥昔单抗的方案：

西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2 输注，输注时间为120 min，然后每周250 mg/m2，输注时间为120 min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX；

西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2 输注，输注时间为120 min，然后每2周500 mg/m2，输注时间为120 min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。

2. 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗为人源化的VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（3b类证据，B级推荐）。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后1次贝伐珠单抗使用后的6~8周。

含贝伐珠单抗的方案：

贝伐珠单抗5 mg/kg静脉滴注，每2周重复，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI；

贝伐珠单抗7.5 mg/kg静脉滴注，每3周重复，+CapeOX。

3. 瑞戈非尼

瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体（VEGFR）、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。新近的临床研究表明，对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益，但仍需更多的临床研究证实。瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。

目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗VEGF治疗，抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

瑞戈非尼用法： 瑞戈非尼160 mg，口服，每日1次，第1~21天，每28天重复。

4. 呋喹替尼

呋喹替尼（Fruquintinib）也是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高度选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3三种亚型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。全国多中心FRESCO研究发现对于二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼单药治疗显著延长生存，且安全性良好，不良反应可控。呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、手足综合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

呋喹替尼用法： 呋喹替尼5 mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重复。

化疗方案

1. 5-FU/LV

⑴ LV 500 mg/m2静脉滴注2 h，每周1次×6；

⑵ 5-FU 500 mg/m2在LV滴注开始1 h后静脉推注，每周1次×6，每8周重复；

⑶ 5-FU 370~400 mg/m2+LV 400 mg/m2，每日1次×5，每4周重复。

2. 卡培他滨

卡培他滨1 250 mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重复。

3. FOLFOX

mFOLFOX6：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；LV 400 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；5-FU 400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200 mg/m2/d×2持续静脉输注（总量2 400 mg/m2，输注46~48 h）。每2周重复。

4. CapeOX

奥沙利铂130 mg/m2，第1天；卡培他滨850~1 000 mg/m2，每日2次，持续14 d。每3周重复。

5. FOLFIRI

伊立替康180 mg/m2静脉滴注30~120 min，第1天；LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，第1天；5-FU 400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200 mg/m2 /d×2持续静脉输注（总量2 400 mg/m2，输注46~48 h）。每2周重复。

6. mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天；卡培他滨800 mg/m2，每日2次，持续14 d。每3周重复。

7. FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，LV 400 mg/m2静脉滴注，第1天；5-FU 2 400 mg/m2 48 h持续滴注，第1天开始。每2周重复。

8. 曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）

曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35 mg/m²（单次不超过80 mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重复。

[曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种新型口服核苷类复方制剂，其中曲氟尿苷干扰癌细胞DNA合成，抑制细胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代谢降解，维持有效血药浓度。国际多中心RECOURSE研究和TERRA研究均显示TAS-102可降低疾病进展风险和死亡风险。常见的不良反应以骨髓抑制为主，而手足综合征、腹泻等非血液学不良反应发生率较低。目前TAS-102已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。]

9. 雷替曲塞

雷替曲塞3 mg/m2静脉输注，每3周重复。

（雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞凋亡。目前已批准在患者无法接受联合化疗时，雷替曲塞单药用于治疗不适合5-FU/LV的晚期结直肠癌患者。主要的不良反应是对胃肠道、血液系统及肝功能的影响。）

免疫检查点治疗

帕博利珠单抗2 mg/kg，第1天，每3周重复。

纳武利尤单抗3 mg/kg，第1天，每2周重复。

特瑞普利单抗3 mg/kg，第1天，每2周重复。

信迪利单抗200 mg/次，第1天，每3周重复。

卡瑞丽珠单抗200 mg/次，第1天，每2周重复。

直肠癌的联合放化疗

放疗剂量总量45~54 Gy，采用常规分割剂量（通常为35 d），同时接受如下方案化疗：

⑴ 不伴有肝转移：卡培他滨850~1 000 mg/m2，每日2次，每周5 d。

⑵ 伴有肝转移：

① 奥沙利铂每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1~40天。

② 伊立替康50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1~33天。

③ 奥沙利铂每周60 mg/m2，第1天；卡培他滨650 mg/m2每日2次，第1~5天，共6周。

肝动脉和结直肠肿瘤区域联合灌注化疗

奥沙利铂75 mg/m2，FUDR 650 mg/m2，丝裂霉素8 mg/m2。

采用股动脉穿刺法（Seldinger法），经动脉导管超选择插管至结直肠肿瘤主要的滋养动脉内注入化疗1/2剂量；再超选择插管至肝固有动脉或肝肿瘤的滋养动脉内注入1/2剂量。

参考文献：

中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）

本文由医世象 木木整编，版权归中国普通外科杂志所有，转载请联系授权。