NMPA 目前在胃癌免疫治疗的获批药物

二、最新指南更新 2022 年

NCCN 指南：对于 HER2 阴性胃癌的一线治疗，PD-L1 CPS≥5 患者人群可采用化疗（FOLFOX/XELOX）联合纳武利尤单抗（I 类推荐）

CSCO 指南：对于 HER2 阴性胃癌的一线治疗，PD-L1 CPS≥5 患者人群可采用化疗联合纳武利尤单抗/信迪利单抗（I 类推荐）

三、对 PD-L1 检测的要求

1、针对 PD-1 及其配体 PD-L1 的免疫检查点抑制剂疗法是近年肿瘤免疫治疗的研发热点。

对临床拟采用 PD-1/PD-L1 抑制剂的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（MMR）状态、PD-L1 表达与肿癌 TMB，EBV 对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。

2、适合进行 PD-L1 检测标本中的肿瘤细胞必须至少 100 个。

3、CPS = PD-L1 染色细胞（包括肿瘤细胞、巨噬细胞与淋巴细胞）的总数/镜下肿瘤细胞总数（× 100）。

4、检测标本的注意事项：

A、活检标本、手术标本均可适用于 PD-L1 检测；

B、胃癌具有较高异质性，活检标本无法代表整个肿瘤的实际表达状态。

5、取材对检测标本影响：

A、在不同研究中，活检标本与手术标本的一致性在 64%~100%；

B、活检标本的取材数量、标本直径及标本内肿瘤细胞的数量是影响活检与手术标本之间 PD-L1 表达一致性的重要因素；

C、复旦大学附属肿瘤医院通过 ™MA 模拟活检标本与手术标本进行 PD-L1 一致性比较，建议 5 个活检标本与手术标木的一致性较高。

6、取材部位影响：4 块表面活检标本 （Surtace biopsy）与手术标本的一致性最高，侵装区深部活检标本（Deep biopsy）不能代表真实的 PD-L1 状态。

PD-L1 检测的争议

观点 1：胃癌中进行 PD-L1 检测是必不可少的

1、依据一：

A、随着 PD-L1 筛选，免疫治疗＋化疗获益趋势更加明显；

B、ITT 的阳性是否有 PD-L1 阳性的人群驱动尚不得而知；

C、检测标准化亟需确立（使用临床试验入组的试剂和平台进行检测和判读）。

2、依据二：

纳入 3 项研究（CM649、KNO62 及 KNO59），通过数据剥离 KM Subtraction 展示这些研究中末公开的亚组数据分析 PD-L1 弱阳性患者从免疫治疗联合化疗获益情况：

A、低表达的人群是指：Checkmate 649: CPS 1-4；Keynote-062: CPS 1-9；

B、在低表达亚组，不管是单药还是联合治疗对比化疗，均不能显著改善患者 OS；

C、在低表达亚组，联合治疗对比化疗不能显著改善患者 PFS, 并且单药治疗还会增加肿瘤进展。

3、依据三：

需要考虑医疗支出的影响：PD-L1 检测筛选后进行免疫治疗能减少医疗支出，建议免疫治疗前做检测，能节约成本。

观点 2：胃癌在免疫治疗前，可以不进行 PD-L1 检测

1、依据一

A、不同临床实验中，PD-L1 检测结果与疗效没有必然联系；

B、已报告的胃癌免疫治疗临床试验中，PD-L1 CPS 截断值分别为：CPS ≥10, ≥5,≥1。Checkmate 649 和 Orient 16 中，PD-L1 CPS≥5 的全人群免疫治疗均有疗效；

C、 Keynote 061 和 Keynote 062 中，PD-L1 CPS≥1 的患者免疫单药并不优于化疗；

D、keynote 062 中，CPS ≥1 和 CPS≥10 的人群，联合治疗末显著改善 OS。

2、依据二

PD-L1 作为疗效预测生物标志物的局限性：

3、其他研究：一些指标的水平与免疫治疗的效果相关性：

①、高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）

A、在 Keynote 系列研究中，dMMR/MSI-H 患者无论是单药还是联合治疗对比总人群的 PD-1 疗效更好。这在一定程度上是因为 dMMR/MSI-H 肿瘤中存在高水平的新抗原和 PD-L1 阳性 T 细胞浸润，对转移性胃食管腺癌患者肿瘤标本进行前瞻性测序表明，MSI-H 肿瘤患者对化疗具有耐药性，但对免疫治疗产生持久的反应。

B、MSI-H 状态可能是晚期胃癌患者免疫治疗的一个生物标志物，无论接受的是哪种治疗路线。

②、肿瘤突变负荷 TMB

A、指基因组每兆碱基（Mb）的微小突变数目。TMB-H 指每 Mb 至少有 10 个突变。高突变的肿瘤可产生大量新抗原，导致 T 细胞浸润并可能增加对检查点阻断的反应性。TMB 检测金标准是全外显子组测序，可以从大多数 NGS panel（起码覆盖 1.5M 基因组序列）中得到可靠评估。

B、在 II 期 Keynote-158 研究中：免疫单药在 TMB-H 患者的 ORR 为 29%（去除 MSI-H 的 ORR 为 28%），远高于非 TMB-H 的 6%。6 个月、12 个月和 24 个月 PFS 远高于非 TMB-H 患者。

C、keynote-061 和 Keynote-062 也证实了 TMB 与免疫治疗良好临床疗效之间的联系。

③、EB 病毒 EBV

A、EBV 阳性胃癌是 TCGA 鉴定出的一个胃癌独特子集，EBV 阳性胃癌具有 T 杀伤细胞浸润、CD8+ 表达增加。

B、常具有包含 PD-L1 和 PD-L2 编码基因的 9 号染色体位点的基因组扩增，从而引起明显的肿瘤内部和/或肿瘤周围免疫、细胞浸润、PD-L1 和 PD-L2 表达增加，可能提高治疗疗效。

C、有研究报道 EBV 阳性肿瘤对免疫检查点阻断效果显著；但仍需要前略性研究来验证。

④、幽门螺旋杆菌 H. Pylori

A、H.pylori 血清阳性与抗 PD-1 治疗中非小细胞肺癌患者存活率、无进展生存期明显降低相关，再次证明了感染宿主中幽门螺杆菌会抑制先天免疫反应，从而降低癌症免疫疗法疗效。

B、通过抗生素治疗根除幽门螺杆菌感染，井不能逆转对癌症免疫治疗疗效降低的结果。

C、已经合井有幽门螺旋杆菌感染的肿瘤病人，在用抗生素杀灭这个细菌之前以及之后的一段时间里，免疫治疗疗效是打折扣的。

存在的挑战

一、不同检测抗体及检测平台

1、PD-L1 免疫组化检测抗体的克隆：目前主要有 8 种 PD-L1 克隆可用，分为 FDA 批准的 IHC 染色平台和试剂（CDx）和实验室开发的测试（LDT）。

2、克隆 22C3、28-8、SP142 和 SP263 与特定的 IHC 染色平台绑定，配合特定判读方法成为特定药物的补充或伴随诊断。

3、克隆 E1L3N、405.9A11、5 H11、E1J2J、73-10 未被批准作为伴随/补充诊断，且属于 LDT。

上述任何 FDA 批准的克隆，如果在 FDA 批准的染色平台以外其他染色平台上染色或试验，也属于 LDT。

二、对结果的判读方法不同

不同瘤种 PD-L1 IHC 检测的判读方法不同

1、TPS

A、到目前为止，TPS 主要用于肺癌的 PD-L1 判读；

B、TPS 评分是最直接的可重复的 PD-L1 评分方法，定义为：总阳性肿瘤细胞数除以肿瘤细胞总数乘以 100，分母通常近似子载玻片的整个肿瘤区域；

C、对于 22C3，TPS PD-L1 阳性染色为任何膜状肿瘤细胞染色，无论其强度如何（线性或颗粒状、完整或不完整、有无细胞浆染色）。

炎症细胞、正常上皮细胞、坏死细胞不纳入判读：肿瘤细胞的纯细胞浆染色需排除在外。

2、TC + IC

使用 SP142 染色进行联合肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）评分用于阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌，或 SP263 染色用于度伐利尤单抗治疗尿路上皮癌。

①、用 Sp142 评估非小细胞肺癌的阿替利珠单抗治疗：膜状染色，任何强度 ≥50% 的肿癌细胞，或肿瘤浸润性 IC 染色 ≥10% 的肿瘤面积。包括相邻的瘤周基质。

②、与度伐利尤单抗治疗尿路上皮癌相关的 SP263 需要 TC 和 IC 评分。

肿瘤细胞 PD-L1 阳性 ≥25%，或肿瘤相关 IC 占肿瘤面积的百分比 >1%（根据 H&E 染色评估），且 IC 中 PD-L1+≥25%，或肿瘤相关 IC 占肿癌面积的百分比为 1%（根据 H&E 染色评估），且 IC 中 PD-L1+≥100%。

③、对于这种染色，如果免疫细胞位于肿瘤区城内或与肿瘤结节周围直接相关（包括中性粒细胞、浆细胞和树突状细胞），则将其纳入计数。

通过低倍镜在肿瘤结节周围画一条线，IC 围绕在种瘤结节周围。如果肿癌是单个癌巢，则在单个 100 倍镜视野范围内，间质内两侧都有肿瘤的任何 IC 都包括在肿癌区城内。

肿瘤结节之间的间质（在单个 100 倍镜视野内，间质组织两侧均未与肿瘤接壤，则不计算在该肿瘤之内。在评估淋巴结转移中的肿瘤时，肿瘤区城内的 IC 包括在评分中。然而，周围未受累淋巴结中的淋巴细胞不包括在评分中。

3、CPS

• CPS = PD-L1 染色细胞（包括肿瘤细胞、巨噬细胞与淋巴细胞）的总数/镜下肿瘤细胞总数（× 100）。各肿瘤中使用最广泛的方法。胃癌 PD-L1 使用 CPS 的判读方法。

①、阳性肿瘤细胞：部分或完全膜染色（可以包含或不包含细胞浆染色）。原位癌和良性上皮应排除在分子之外。

②、单核细胞（淋巴细跑、巨噬细胞）的任何染色（细胞膜或浆）也被视为阳性。待评估的炎性细胞包括肿瘤巢内、肿瘤巢周围的基质内。

三、阈值判读不同

不同

胃癌 PD-L1 CPS 判读的阈值：不同临床实试验使用的國值各不相同，基于 Checkmate 649 的成功，PD-L1CPS 判读阈值（CPS≥5）接受度较高。

Checkmate 649：CPS≥5 的 cutoff 值。来源于前 III 期开放标签临床研究Checkmate 032：探索性终点为生物标志物分析，使用 PD-L1 28-8 pharm Dx 试剂盒检测 PD-L1 表达。

四、PD-L1 免疫组化检测在全球病理实验室开展的现状

1、胃癌的 PD-L1 检测刚起步。

2、肺癌 PD-L1 检测已开展多年，国际肺癌病理学研究协会在 2021 年进行了一项大型国际调研，了解 PD-L1 IHC 在全球病理实验室检测状况。

①、22C3（69%）和 SP263（51%）是实验室中最常用的克隆。

②、51% 的实验室使用了不止一个克隆号，76% 的实验室选择实验室开发的测试（LDT）检测。

五、不同抗体之间性能差别

1、不同 PD-L1 抗体克隆之间的性能比对：目前关于 PD-L1 抗体不同克隆之间的比对集中在肺肿瘤标本，但结果可能会外推到其他瘤种。

2、一些研究发现不同克隆之间的染色性能存在差异，甚至高达 25%，两种不同抗体的表达水平存在显著差异的可能原因：

A、克隆特异性；

B、细胞内/细胞外表位特异性；

C、与已批准的伴随诊断系统相比，一些 PD-L1 LDT 的染色一致性低，原因与 LDT 检测 PD-L1 低表达样本的敏感性不足有关。

六、相关抗体研究的一致性

总结

1、胃癌的免疫治疗主要是 PD-1/PD-L1 免疫检测点抑制剂的治疗。

2、PD-L1 检测在胃癌免疫治疗中的价值和必要性，仍值得探讨。

3、PD-L1 检测仍存在较大挑战：

① PD-L1IHC 评分系统可能很复杂，缺乏克隆/平台独立的标准方法、可重复性或共同的治疗阈值。

② 虽然大多数现有的文献报道认为，不同抗体克隆之间的性能差异不大，但目前都是小样本量的研究，有待大规模多中心的研究确定。

③ 稳定可靠的检测离不开内部和外部的质量控制。

④ PD-L1 检测规范和指南仍在不断变化，精准检测需要不断的学习和知识更新。

整理：会长大的猪 brave；策划：景胜杰

图源：CSCO 直播线上截图及文末参考文献

投稿与合作：[email protected]返回搜狐，查看更多