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PFS获益 or OS获益，你更相信哪个呢？

近年来，肿瘤医学技术、药物研发进步非常迅速。随着临床试验结果、新药数据不断公布，药物疗效的评价标准也成为了讨论的焦点。一直以来，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）是肺癌药物疗效评价的两大标准。尤其对于非小细胞肺癌，随着患者的总生存期越来越长，OS评估难度增加，PFS的地位愈加提高。因此，PFS更重要还是OS更重要成为医学界关注的重要话题。

针对这一热点问题，“医学界”有幸邀请到河北医科大学第四医院史健教授为我们分享精彩观点。

临床试验在于解决临床问题

史健教授表示 ：“一般情况下，我们肺癌临床研究终点的选择主要包括以下几个：基于死亡事件的终点：OS；基于肿瘤评估的终点：PFS、TTP（至肿瘤进展时间）、TTF（治疗失败时间）、ORR（客观缓解率）；基于症状评估的终点：症状终点、患者自报结局。对于我们医生来讲，把患者治好，而且达到长期有效的获益，这是我们医生的奋斗目标。PFS和OS一直以来是临床试验疗效评价标准的二个重要关注点，在分析谁更重要时，首先我们要清楚二者的概念。”

OS在临床上是指患者从随机化到患者因任何原因死亡的时间。OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，多年来一直被认为是评估肿瘤临床获益的“金标准”，一般临床试验以中位OS来表示，即50%的患者达到的生存时间。而PFS在临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间，这段时间也是最为关键的时刻。

“临床试验是为了解决临床问题，明确临床试验以什么作为主要标准更为重要，因为一个临床试验不足以解决这一大类疾病和患者所存在的所有问题，一般来说一个临床试验只能解决一个临床问题或者主问题。”史教授指出我们要客观看待临床试验终点的选择。

认识OS的局限性，

秉持“以人为本”的思想

近年来，越来越多的临床研究无法获得OS获益。史健教授向我们解释了主要原因：“由于患者治疗过程中会经过多线治疗，影响OS的因素较多。第一个是患者在接受一线治疗后可能会由于经济或者心理的因素放弃治疗；第二个是疾病进展后的二线、三线治疗由于耐药的复杂性患者会选择不同的治疗方案，后续的影响因素很复杂；第三个是既往晚期肺癌的5年OS率不到5%，但随着治疗手段的不断丰富，肺癌总生存期越来越长，如果仍然把OS作为主要终点，对于一些疗效较好药物的上市存在一定制约，违背了我们医学伦理中‘以人为本’的中心思想。”

史教授指出，目前对于主要疗效终点的选取，国内外的药监机构意见还不统一。

在国内我们一般希望能够达到让患者长久生存作为最终治疗目的。因此，在《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则2019》中指出：单独PFS或PFS与OS共终点可作为初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）注册研究的主要终点，纳入复发难治或无标准治疗患者的随机对照试验（RCT）则仍推荐OS为主要终点。

在国外情况也不是一个标准确定，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的《NSCLC药物及生物药审批临床研究终点指南2015》仍推荐OS作为NSCLC临床研究主要终点。如果研究显示出PFS大幅改善，且治疗毒性可接受，则有望促成常规审批，尤其是存在未被满足治疗需求的人群中。欧盟发布的《EMA人类抗癌药评估指南2017》指出，如主要终点选取PFS，则OS应作为次要终点，反之亦然；当PFS大幅改善，且疾病进展后仍有较长的生存期，和/或有明确的安全性特征，OS的准确评估可不作为获批的必要依据。

PFS作为研究终点

同样经过严格的考量

7月23日的E-Talk菁英辩论赛之“南北对决”会议中，对于NSCLC研究终点的获益选择，史健教授所带领的“PFS更重要”持方取得了辩论胜利。对此，史教授表示：“首先，需要感谢的是团队所有辩手的努力和充分准备，精准、全面地阐述了辩论内容，有广度也有深度。”

基于专业因素的考量，史健教授指出支持“PFS更重要”主要基于以下几点原因：“第一，PFS受干扰因素少，较OS评估药物疗效更精准。PFS的评估具有严格的试验标准，获取了好的结果得到认可；第二，PFS结果更早获得，患者获益更早；第三，出于人文的考量，PFS结果转化快，更容易快速开发新药/新方案，患者减少了等待的时间；第四，随着精准医学的发展，以EGFR突变的肺癌研究为例，18外显子、19外显子、21基因等不同突变位点都有着不同的治疗结局，选择PFS作为临床终点客观地评价治疗方案的疗效。PFS的综合优点多，临床研究应用范围更广（如CTONG系列研究、KEYNOTE系列研究、CheckMate系列研究等等）。”

史健教授指出：“基于国家政策、医学人文、严谨的科学数据的考量，我们才得出‘PFS’更重要的结论，最终目的是希望临床试验数据筛选出真正获益的患者人群，有效指导医生临床方案的优化选择 ，使更多患者获益。 ”

NEJ026研究

给临床带来了很好的数据

日前，2020美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的NEJ026研究引起了广泛的关注：贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）相比T单药治疗，PFS得到显著改善，但最终OS分析显示两组 OS没有获得统计学差异。A+T的PFS获益是否能改变EGFR突变阳性患者的临床实践？

史健教授介绍到：“NEJ026研究分别有112例、114例患者接受A+T联合治疗和T单药治疗。中期试验结果显示，A+T组相比T单药组显著延长了患者中位PFS，分别16.9个月和13.3个月（HR=0.605，P=0.016），降低了40%的疾病进展风险。”

“在总生存上，虽然两组没有获得统计学上的差异，A+T组和T单药组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月。晚期肺癌患者活过5年并不容易，我们可以看到NEJ026研究联合治疗组的中位OS达到了50.7个月，较以往众多一线治疗方案的OS数据都要好，为临床治疗方案提供了有意义的选择。”

“特别是在21L858R突变患者中显示了明显获益的趋势，达到50.7个月，而对照组仅有38.2个月，这是目前针对21L858R突变患者的最长生存期，为EGFR突变阳性晚期NSCLC细分治疗奠定了基础，具有重大临床意义。因而，不论是临床角度、经济学角度，还是患者人文角度去评价疗效，NEJ026的PFS和OS结果都是一个很好的数据。”

“患者的获益永远是临床医生追求的目标。在靶向治疗时代，虽然靶向药物的很多临床研究都没有达到 OS 的延长，但是PFS的延长已经改变了NSCLC整体用药选择。在免疫治疗时代，因为免疫治疗的拖尾效应，后续的OS延长更加突出，OS结果被冠以了更多的期待。未来，肺癌的诊疗还在不断地进行探索，例如靶向治疗方案的精细化、多学科综合治疗下的优化策略等等。同时，我们临床医生也在动态评估试验数据，力求为患者提供更好的服务，达到OS和PFS都能获益的目标。”史健教授认为患者的获益永远是第一位。

我们相信，无论是选择PFS或是选择OS作为评价终点，临床医生始终将患者的获益作为“金标准”，未来肺癌患者的生存时间和生存质量会不断提高。

专家简介

史健教授

河北医科大学第四医院肿瘤内科病区主任

医学博士、主任医师，教授、博士生导师

国家二级心理培训师

国家二级公共营养师

美国安德森癌症中心访问学者

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员

中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员

河北省女医师协会肿瘤内科专业委员会主任委员

河北省针灸学会穴位贴敷专业委员会主任委员

河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会副主委

河北省临床肿瘤学会脑转移癌专业委员会副主委

河北省CSCO血管靶向委员会副主委

河北省肿瘤防治联合会肿瘤支持副主委

河北省预防医学会肿瘤防治与康复专业委员会副主委

《 中华细胞与干细胞杂志》编委

《肿瘤防治研究》编委

《河北医科大学》审稿专家

《药品评价》肿瘤版编委

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