【编者按】肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）是一种孤立的恶性肿瘤，从上世纪末开始受到越来越多的关注。本篇文章对这个领域最新的研究进展进行了综述。

既往认为是Wnt/β-连环蛋白和IGF-2信号通路发生改变，导致ACC的发生，但是最近的研究结果表明，这些改变不足以导致恶性肾上腺肿瘤的发生。因此，参与ACC发病过程的主要机制目前还不明确。

为了明确诊断，需要进行系统的激素测定和详细的影像学检查。对于大多数ACC患者，通过CT或者MRI检查（必要时可以进行功能磁共振检查）就可以明确肿瘤是否具有自主分泌的特点，且能够鉴别肾上腺肿瘤的良恶性。

局限性肿瘤可以通过外科手术治愈。我们推荐熟练的外科医生进行肾上腺肿瘤全切和局部淋巴结清扫术。病理报告应该描述病变是否肾上腺来源的组织（比如类固醇因子-1染色阳性）、提供韦斯评分、切除的情况及反映肿瘤增殖标志物Ki67的定量描述，以指导下一步治疗。即便肿瘤已经完全切除，还是会经常出现复发的现象，联合米托坦治疗可以改善预后，但是否所有的患者都能从这种治疗模式中获益，目前还不清楚。

终末期ACC患者，米托坦仍然是标准治疗方案。基于FIRM-ACT的研究结果，目前相对成形的一线治疗方案是细胞毒性药物方案，包括米托坦、依托泊苷、阿霉素和顺铂联合应用。尽管如此，大多数ACC患者病情还会进展，甚至需要抢救治疗。因此，急需新的治疗理念出现。国际上也一直在不遗余力的努力，包括广泛使用的“omic方案”及下一代的基因测序，这些都可能有助于我们了解ACC的发病机制，有望产生更好的治疗方案。

流行病学

ACC是一种比较少见且具有高度侵袭性的恶性病变，发病率为0.7-2.0人/年·百万人。可发生于任何年龄，高峰年龄为40-50岁，女性发病率稍高（55%-60%）。儿童的发病率在巴西南部最高，患病率高达0.27%，主要由于特异性TP53基因种系突变（R337H）。

分子机制

关于ACC发病机制的分子学研究在近些年有很大进展，但是结果仍是不尽人意。

迄今为止，ACC患者中最常见的分子修饰是IGF-2过度表达和Wnt/β-连环蛋白通路持续激活。在散发性ACC患者中，IGF-2的过表达主要原因是来源于父亲的等位基因复制，与11p15上的表观遗传印迹发生修饰有关。体外研究中，通过阻断IGF-1受体从而抑制IGF-2的信号通路，可以导致ACC细胞增殖。

在肾上腺腺瘤和ACC患者中均发现有Wnt/β-连环蛋白通路的激活，主要是由于编码β-连环蛋白的基因发生突变。ACC患者中，β-连环蛋白的激活主要通过β-连环蛋白核染色进行证实，β-连环蛋白的激活和ACC患者的总体生存率下降有关，提示β-连环蛋白染色具有重要的临床诊断价值。

在转基因模型中IGF-2的过表达并不能导致肾上腺肿瘤的发生，尽管IGF信号通路已经被激活。Wnt/β-连环蛋白在肾上腺皮质被激活，导致肾上腺肿瘤的发生，但是仅有一部分患者出现恶性征象。同样，如果IGF-2过表达和Wnt激活联合作用，则仅产生轻度恶性病变的基因模型。

类固醇因子（SF-1）在肾上腺的出现和发生过程中具有重要的作用，在肾上腺肿瘤的患者中经常出现过表达。此外，SF-1能够促进肾上腺皮质细胞增殖。ACC患者中SF-1高表达和不良预后相关。因此，SF-1有可能成为一个重要的治疗靶目标，因为体外研究表明SF-1的反向激动剂可以抑制肾上腺皮质细胞的增殖。

儿童ACC患者中大约有50%-80%发生TP53肿瘤抑癌基因种系突变，提示Li-Fravmeni综合征的患者最终容易进展成为各种恶性病变。成人ACC患者中携带发生种系突变的TP53基因的机率比较少（5cm；3期：肿瘤向周围组织浸润，发生区域淋巴结转移，或者腔静脉/肾静脉有瘤栓形成；4期：指肿瘤发生远隔部位转移。这种分期能够区分不同患者的预后，5年独立生存期分别为81、61、50和13%，但是仍需要进一步改善，比如，增加系统分级。

分子标志物如基质金属蛋白酶2，葡萄糖转运子1（GLUT1），SF1，BUB1B和PINK1可能在将来对于分期会有帮助，但是目前还没有得到证实。

治疗

ACC的治疗方案一般都是基于非随机对照试验或者回顾性研究。因此，关于ACC治疗的推荐意见证据等级大多在II–IV级。但是不论什么时候，治疗要尽可能的在临床试验范围之内。在肿瘤的所有分期中，肾上腺毒性药物米托坦的应用都是非常重要的，后面会对其进行单独讨论。

手术是治疗非转移性ACC的唯一方法。过去的15年间，关于治疗局限性ACC的手术方法，一直争论不休。研究证据表明，毫无疑问的是局部恶性病变需要开放性肾上腺切除术，但是一些研究组认为，如果肿瘤体积小于10cm，行腹腔镜肾上腺肿瘤切除术也是比较安全的，然而其他一些专家认为这种手术方式增加了复发的风险。

由于所有的研究都是回顾性研究，而且治疗方法一直存在争议，没有最终的确定方案。开放性肾上腺切除术被认为是标准的ACC治疗方案，腹腔镜手术仅在临床试验中报道过，最多是观察性研究的一部分。

最重要的是，手术后长期随访过程中发现，手术切除范围和术者经验是预后的关键因素。关于第一次手术切除的范围没有明确的标准，近期一项关于283例I-III期ACC患者的回顾性研究表明，淋巴结活检可以提高诊断的准确性，改善治疗的结局。

在多元分析中，我们发现，和没有进行淋巴结活检的患者相比，进行淋巴结活检的患者肿瘤的复发风险和疾病相关的死亡风险均明显降低。另一方面，肿瘤局部浸润还未明确的情况下，进行同侧肾上腺系统切除术获益甚少。

然而，如果要达到肿瘤完全切除，周围相邻器官或者大静脉也要一并切除，包括肿瘤栓子清除术。不论采用何种手术方式，我们强烈推荐，应该由具有长期肾上腺手术经验的医生来进行ACC手术。尽管对于如何定义有经验的ACC外科医生还没有一致的共识，基于最近的数据和个人经验，我们提议，ACC患者进行肾上腺切除时，应该选择那些每年至少进行20例以上ACC手术的医生。

辅助治疗

ACC的自然复发率还不清楚，但有效的辅助治疗是非常有益的。目前的治疗方案包括米托坦、肿瘤局部放疗、细胞毒药物的应用，或者这些方案的联合应用。所有的有效数据都是回顾性研究的资料，其中最令人信服的是Terzole教授等进行的大规模的回顾性研究。与两个独立的对照组相比，联合米托坦治疗的患者，肿瘤无复发时间和总体生存率得到明显改善。

不过有些问题仍有争议，比如，长期的联合米托坦治疗，是否能使所有的患者均获益。辅助治疗对于中低度复发风险的ACC患者尤为适用，中低度复发风险标准为：R0分期切除、没有癌转移和Ki67≤10%。对于这类患者，我们推荐国家随机ADIUVO试验采用的方案，本实验比较了米托坦和一系列严密监测的措施。

肿瘤外部放射治疗可能是降低局部高复发率的重要措施。目前有三个回顾性研究，分别有14、10和16例患者，前两个研究显示肿瘤放射治疗能够预防局部肿瘤复发。

这三个研究均没有显示能够增加总体存活率。因此，我们目前推荐，只有在具有非常高的复发风险的人群中推荐联合放射治疗，比如R1期手术。

关于联合细胞毒药物化疗的资料非常少见。仅在2000年时有一项回顾性研究，这项研究共纳入了17例受试者，分别给予链脲霉素和米托坦联合治疗。在这项非随机性研究中，目前还不清楚，链脲霉素、米托坦或者两者联合治疗，那个更为有效。

还没有其它的细胞毒性药物在成人ACC患者应用的报道，尽管我们认为，对于具有高复发风险的人群，以铂为基础的联合化疗可能使其受益。基于现有的资料，根据目前复发的可能风险，将患者进行分层。ENSAT ACC研究表明，肿瘤的切除范围和Ki67指数是最相关的预后参数。

对于复发风险非常高的患者，我们考虑其它的治疗方案。比如，对于Ki67>30%和有腔静脉血栓的患者，我们推荐米托坦联合三个疗程的顺铂治疗（如80mg/m2）。

尚不明确的领域：局限性病变

•与那些规模相对较小的中心相比，每年肾上腺切除术例数在20例以上专家云集的外科中心，他们的手术效果是不是更好？

• 对于Ⅰ-Ⅱ的ACC患者，腹腔镜手术是否比开腹手术效果更好？

• 对于所有可疑患有ACC的患者，是否都需要进行淋巴结活检？

• 在高风险人群中，联合辅助疗法（比如 米托坦和顺铂）是否更能获益？

尽管ACC复发非常常见，但是却没有合适的复发性ACC管理方案。最近有三篇文献描述了ACC肝转移的患者的治疗经验，这三篇文献分别就化疗栓塞法、射频消融术及二次外科手术三种方法的治疗经验进行了描述。

尽管76例患者中除1人之外都出现了二次复发，但是患者还是从这种治疗方案中获益了。2011年，有2个研究，每组分别有24人和26人，这两个研究报道了转移性ACC患者进行肺切除术的效果，两个研究结论相似：肺切除术可能对于特定的患者有效（比如，年轻且疾病进展比较慢的患者），因为在一些亚组中发现疾病可以得到长期控制。

最近有两项关于首次复发的ACC患者的研究，分别有45人和154人，结果表明：对于复发性ACC患者，如果无病生存时间超过12个月，可以考虑手术治疗，而且在这些患者中进行手术也是可行的。

然而，如果手术和复发的时间间隔6个月以下的患者，反对再次进行手术治疗。如果采用激进的药物治疗，这些患者可能会获益更多。在其它患者中，需要进行个体化治疗，他们可能更适合选择药物联合射频消融的治疗方案。

终末期ACC

并非所有的ACC患者都适合进行局部治疗，如果临床状态尚可的话，可以考虑系统治疗。即使在终末期ACC患者中，两种治疗方案的效果没有显示出差异性，疾病进展迅速，几乎没有患者的疾病稳定期能够超过3个月。

大多数研究显示，这类患者的中位生存时间大约为12个月。米托坦是唯一被批准用于终末期ACC患者中的药物。尽管缺少前瞻性对照研究，但是美国在1970年，欧洲在2004年，分别批准米托坦用于治疗终末期ACC患者。大多数的资料都是来源于一系列回顾性研究，这些研究结果显示米托坦治疗终末期ACC最大应答率为24%。

多年以前，有人提出血浆米托坦目标浓度的概念，最近一项回顾性研究表明，血浆米托坦的浓度达到14mg/L时，可以改善总体预后。

仅仅依托泊苷、阿霉素、顺铂和米托坦四种药物联合化疗的方案进行过随机对照试验。这是国际上第一个关于终末期和转移性肾上腺癌治疗随机对照研究，共纳入304名患者，比较了EDP-M方案和链脲霉素加米托坦方案（Sz-M）,这两种方案都是用作一线和二线细胞毒性治疗方案。

尽管两种治疗方案之间的总体存活率没有统计学差异，但是两者之间的治疗应答率和无恶化生存期具有明显统计学差异。而且在Sz-M治疗失败的患者对EDP-M方案亦无反应。此研究对在治疗过程中两组之间的严重不良事件发生率和生活质量进行了比较，目前大部分专家推荐EDP-M作为细胞毒治疗的一线治疗方案。

观察性研究表明，不论是作为一线治疗方案，还是二线治疗方案，EDP-M方案取得的疗效相似，从这些研究中我们得出主要研究之外的其它结论：

1）基于Assié的研究，我们选取了那些病情进展相对缓慢的患者（比如肿瘤的生长速度相对比较慢、仅有两处器官受累及及初次手术后的无病生存期比较长），这些患者予以米托坦单药治疗。基于Mauclère-Denost等的研究，短期内增加米托坦的剂量为6g/d，3-4周的治疗后，如果米托坦单药治疗时血浆浓度在8mg/L以上，继续治疗，如果血浆浓度