Treatment for mycobacterium tuberculosis infection

抗菌药物的发现是20世纪最伟大的发现之一。在链霉素问世前，结核病成为死亡的代名词，直到链霉素的出现，人类看到了战胜肺结核的希望。很快链霉素成为治疗肺结核的代表性药物。肺结核药物治疗的第2次重大变革发生在英国，英国医学研究理事会结核病研究中心利用利福平和吡嗪酰胺等药物治疗结核病，将治疗病程从18个月缩短到6个月。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世，是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成了经典的一线抗结核病化疗药物。现行结核病治疗的标准方案为WHO推荐的异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合治疗6个月策略。

但人类并没有因此彻底战胜结核病，一线抗结核病治疗药物因药物不良反应(ADR)严重，治疗周期长，特别是对45岁以上的人损伤很大，临床应用受到极大限制。而快速耐药，肺结核和艾滋病联合感染，给抗结核病治疗带来更为严峻的挑战。WHO推荐的二线抗结核药物包括注射剂(阿米卡星和卷曲霉素)，以及一些口服抑菌药(对氨水杨酸钠、环丝氨酸、乙硫异烟肼／丙硫异烟肼)，还包括一些氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星和莫西沙星)。该类药物相比一线肺结核治疗药物大多疗效差、毒性大、治疗周期长且价格昂贵。在使用该类药物治疗多药耐药肺结核感染时并没有统一的治疗指南，必须实行患者个体化治疗方案。但随着研究深入，具有更强抗菌活性的新型氟喹诺酮类药物及新化学结构不断被发现，此类药物具有较好的杀菌抑菌作用，治疗疗程短，不良反应小且不与其他抗结核药产生交叉耐药。

使用化疗药物是治疗结核病的主要手段，当前使用的一线抗结核病药品种少、疗程长、长期药物联合治疗患者依从性差、不良反应严重，加之广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，MDR-TB和XDR-TB的流行使全球抗结核病的事业面临更大的挑战。但是，近几年新型抗结核病药物的研发已经取得了较大的进展，也使得人们对他们未来临床的使用充满了期待，也为人类战胜结核病增强了信心。本文对现有的抗肺结核药物按照不同的应用阶段做一总结，并简要介绍了部分在研抗结核药物。

一线抗结核药物

Rifampicin

利福平属于利福霉素类抗分枝杆菌药，用于治疗由分枝杆菌和其他敏感菌所致的各类感染 。为红色或暗红色的结晶状粉末，不溶于水。通常与其他抗菌药联用以阻止耐药菌的出现。利福平作为治疗结核病多药方案的成分，最常与异烟肼和吡嗪酰胺联用。利福平还可用于预防流感嗜血杆菌引起的脑膜炎以及脑膜炎球菌性脑膜炎。还用于根治携带链球菌的咽炎，减少葡萄球菌的携带。消除脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌的带菌状态。可用于多药方案治疗肺型和胃肠型炭疽。

Isoniazid

异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在异烟肼没有被发明出来之前，结核病被认为是不可治愈的。异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学(当时属德国)化学系的研究生梅耶尔(Hans Meyer)和莫里(Josef Mally)于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。异烟肼穿透力强，可以分布于全身各个组织脏器，甚至可以进入骨头和关节，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。该品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。

Pyrazinamide

中文名吡嗪酰胺，为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味微苦。在水中略溶，在乙醇中极微溶解。熔点为188～192℃，对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5~5.5时，杀菌作用最强。在人体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。该药品为一线抗结核药，与其它抗结核药无交叉耐药性，主要用于经一线药物治疗无效的病例。单用该品易产生耐药性需与其它抗结核药物联合应用。

Ethambutol

乙胺丁醇由Sti Pharma (Speciality Pharma子公司)研发，并于1967年11月6日获美国FDA批准上市销售，商品名为Myambutol®。乙胺丁醇和其他抗结核药共同用于治疗肺结核和肺外结核，从而减少其他药物耐药株的产生。也可作为治疗非结核分枝杆菌感染方案的组成部分。该药为合成抑菌抗结核药。其作用机理尚未完全阐明。该药可渗入分技杆菌体内干扰结核菌遗传物质的合成从而抑制细菌的繁殖，只对生长繁殖期的分技杆菌有效。在治疗结核中，乙胺丁醇盐酸盐，通常在治疗的最初8周与异烟肼、利福平和吡嗪酰胺一起使用，有时一起继续使用，15mg/kg口服，每日1次；或30mg/kg，每周3次。对于曾使用过抗分枝杆菌药治疗的患者，乙胺丁醇的初始剂量为25mg/kg，60天后减至每日15mg/kg。

二线抗结核药物

Streptomycin

链霉素(streptomycin)是一种氨基糖苷类抗生素。1943年美国加州大学伯克利分校博士、罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼从链霉菌中分离得到。链霉素是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，瓦克斯曼也因此获得1952年诺贝尔生理学或医学奖。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。

链霉素属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射(一般2个月左右)。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。链霉素主要用于初期治疗阶段，可对结核性脑膜炎和肺结核有效。链链霉素通常用作硫酸盐，但剂量以碱基的形式表示。1.25g的硫酸链霉素相当于1g的链霉素。肌注给药。结核病的治疗中，用于短程疗法的初始阶段，成人通常日剂量为15mg/kg，每日最大剂量为1g。对年龄>40岁和体重50岁的患者应低于1μg/ml。链霉素也制成盐酸盐、泛酸盐以及与氯化钙的复合物。

Ethionamide

乙硫异烟胺由惠氏制药(辉瑞子公司)研发，并于1965年4月30日获美国FDA批准上市销售，商品名为Trecator®。乙硫异烟胺是由硫金黄菌素所衍生的，可与丙硫异烟胺互换。本品为异烟酸的衍生物，其作用机制不明，可能对肽类合成具有抑制作用。本品对结核分枝杆菌的作用取决于感染部位的药物浓度，低浓度时仅具有抑菌作用，高浓度具有杀菌作用。抑制结核杆菌分枝菌酸的合成。当结核患者对常用药物耐药时，可使用乙硫异烟胺和其他抗结核药一起治疗。也可以在治疗麻风时替代氯法齐明，但首选毒性小的药物。对于耐药结核的治疗，成人剂量为每日口服15-20mg/kg(最大剂量每日1g)。乙硫异烟胺可与食物一起分次口服，也可在晚餐后或睡前单次给药。以便减少胃肠道不良反应。治疗麻风的剂量一样。乙硫异烟胺也可用作直肠栓剂，氢氯化物可由静脉给药。

喹诺酮类抗生素

Fluoroquinolone

氟喹诺酮属于喹诺酮类，又称吡啶酮酸类，属化学合成抗菌药。由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构，故由此而命名。第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分枝杆菌活性，氟喹诺酮类药物的主要优点是易经胃肠道吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，不良反应相对较小，适合于长程给药。这类化合物通过抑制结核菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。目前国内较常用于肺结核治疗的氟喹诺酮类药物主要有氧氟沙星(Ofloxacin，OFLX)、左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)、加替沙星 (Gatifloxacin，GAFX)和莫西沙星(Moxifloxacin，MXFX)等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次为LVFX和OFLX。此外，还有抗结核疗效与OFLX相似的环丙沙星(Ciprofloxacin，CPFX) (MIC约0.5～2μg/ml)和疗效可与MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星(Sparfloxacin，SPFX)。但CPFX胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX，且有研究证明，该药在试管内和RFP有拮抗作用，与茶碱类药物同时使用时，易使后者在体内蓄积；光敏反应则限制了SPFX的应用。如此种种，使得CPFX和SPFX在抗结核治疗的使用中并不广泛。国外发达国家已将氟喹诺酮类药物用于各种类型的肺结核，根据我国的实际，氟喹诺酮类药物主要用于以下几种情况：①耐药肺结核，尤其是耐多药肺结核(MDR-PTB)；②肺结核病人因种种原因不能耐受传统抗结核药物者。考虑到氟喹诺酮类药物间的交叉耐药性，只要条件许可，氟喹诺酮类药物可用至最高级，以求达到最佳的抗结核效果，对于MDR-PTB尤应如此。

Para-aminosalicylicacid

对氨基苯甲酸(PABA)的同类物，通过对叶酸合成的竞争抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病，静滴可用于治疗结核性脑膜炎及急性扩散性结核病。本品仅对分枝杆菌有效。单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性，因此本品必须与其他抗结核药合用。链霉素和异烟肼与本品合用时能延缓结核杆菌对前二者耐药性的产生。本品对不典型分枝杆菌无效，主要用作二线抗结核药物。

*注射用抗结核药物：

Capreomycin

卷曲霉素，这一古老的消炎抗生素药物自1960年美国投产后，1966年应用于临床，1979年引用到抗结核领域，其作用机理是通过抑制结核杆菌的生长而达到抗结核作用。卷曲霉素在结核领域中有取代链霉素的趋势，在结核病治疗史上是一个重要的转折点。现在卷曲霉素作为多肽类结构的二线抗结核新型药物，临床上与其他抗结核药物同用疗效较好，常在链霉素、丁胺卡那霉素耐药的情况下使用，与3种以上药物联合治疗，疗效不错。在有关卷曲霉素对结核分枝杆菌体外抑菌作用的研究中发现，卷曲霉素耐药率为所有药物中最低。通过对含卷曲霉素化疗方案治疗耐多药肺结核病人近、远期疗效考核，表明该化疗方案具较高的治愈率和相对低的复发率，为临床治疗耐多药肺结核病提供了一种有希望的手段。可见，卷曲霉素在治疗耐药结核菌上不可缺少。卷曲霉素联合化学药物治疗难治肺结核，除对结核分枝杆菌有抑菌作用外，对常见的球菌、杆菌也有抑菌作用。肺结核空洞、咯血患者除结核菌感染外，往往还有普遍的细菌感染，因此，用卷曲霉素控制病灶中的细菌是一举两得，是复治、难治性及耐多药肺结核的首选药物。

Viomycin

紫霉素是一种氨基糖甙类抗生素。能抑制结核杆菌蛋白质的合成，其抗结核作用近似卷曲霉素，且有交叉耐药性。紫霉素为脂溶性，通过弥散进入细菌细胞内，并可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上、使肽链增长受阻(可能由于抑制了转肽酶的作用)，因此抑制肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。适用于链霉素、卡那霉素及异烟肼耐药的结核病。属二线抗结核药。

Kanamycin

卡那霉素是一种蛋白质生物合成抑制剂，从卡那霉素链霉菌(Streptomyces kanamyceticus)中分离得到，属于氨基糖苷类抗生素。卡那霉素主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。卡那霉素与链霉素、新霉素有完全交叉耐药，与其他氨基糖苷类可有部分交叉耐药。若细菌中产生一种破坏卡那霉素的酶，则可变为抗性株。它可以用于口服和静脉注射，对多种病菌感染有效。

Amikacin

阿卡米星是由卡那霉素衍生物的半合成氨基酸糖苷类抗菌药，与庆大霉素的应用范围相似，阿米卡星也用于治疗严重革兰阴性菌和其它细菌的感染。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞壁的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。该药以硫酸盐的形式用于对庆大霉素和妥布霉素耐药的敏感菌感染的治疗。阿米卡星也同抗分枝杆菌药物合用以治疗非结核分枝杆菌感染和多药耐药结核病。和庆大霉素一样，阿米卡星也与青霉素和头孢菌素联合使用，合用时需在不同部位注射。

FDA近期批准的抗结核药物

OPC-67683 (Delamanid)

Delamanid由大冢制药(Otsuka)研发，于2014年4月28日获欧洲EMA批准上市，之后于2014年7月4日获日本PMDA批准上市，由大冢制药上市销售，商品名Deltyba®。Deltyba是一种杀菌药，具有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞壁的新陈代谢。该药在体外对各类MTB菌株均具有很高的杀菌活性，包括耐一线抗结核药(例如异烟肼和利福平)的菌株。Deltyba于2008年被认定为孤儿药，这意味着该药是一种用于治疗罕见病的药物。来自9个国家的临床试验结果显示，在接受Deltyba(100毫克，每日2次)联合一个优化的背景方案(OBR)治疗2个月的受试患者中，痰培养转阴(SCC)的比例(45.4%)显著高于接受安慰剂联合一个OBR治疗的患者的SCC比例(29.6%)，两者间差异具有统计学意义。SCC是判定患者不再具有传染性的指标。Deltyba®为口服片剂，每片含50mg Delamanid。推荐剂量为每次100mg，每日2次，持续24周。

TMC-207 (Bedaquiline)

富马酸贝达喹啉由杨森(Janssen，现属于强生)研发，于2012年12月28日获美国FDA批准上市，之后于2014年3月5日获得欧洲EMA批准上市，由杨森在美国和欧洲上市销售，商品名为Sirturo®。贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP(5-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的，贝达喹啉通过结合该酶的亚基c发挥作用。作为联合疗法的一部分，用于治疗18岁以上成人的耐多药性肺结核(MDR-TB)。Sirturo®为口服片剂，每片含有100mg贝达喹啉。推荐剂量为每次400mg，每日1次，持续治疗2周，之后每次200mg，每周3次，持续治疗22周，与餐同服。

在研抗结核药物

对于结核病的治疗，疗效更佳，并能对抗耐药性菌株的新型抗生素仍需求巨大。尽管人类在结核分枝杆菌基因组研究上开展了很多工作，并在此基础上分析了很多可作为靶点的基因，但在药物开发领域仍面临巨大挑战。简单的从单一酶靶点转移到整个细菌细胞表型筛选的思路极大促进了新靶点的筛选。很多具有新颖作用机制的抗结核候选药物正处于不同的临床前或临床研究阶段；尽管如此，处于早期临床阶段的药物管线相对较小，如下图所示。近些年只有两类新型抗结核药物Bedaquiline及Delamanid获得美国FDA批准上市，而另外两种已有药物针对肺结核的疗效也已进入了三期临床研究。返回搜狐，查看更多