抗凝药物用于防止已有的血栓进入肺部，并防止形成更多血栓。治疗选择包括肝素、磺达肝癸钠、直接作用的口服抗凝血药，如阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班和达比加群，偶尔也用华法林。

一类肝素，称为普通肝素，静脉内（通过静脉）给药，因此起效迅速，可以快速逆转。但这类肝素需要频繁进行血液检查来监测效果，并需要继续住院治疗。另一种肝素，称为低分子量肝素，以及一种称为磺达肝素的药物，每日一次或两次皮下给药（皮下注射）。这一给药方式具有优势，患者可在出院后使用这些药物，并且药物效果更可预测，不需要测量。

使用依度沙班或达比加群时，医生必须在治疗的前几天（通过静脉或皮下注射）给予肝素治疗，然后才能提供依度沙班或达比加群，有时这意味着患者必须住院。相反，当使用利伐沙班或阿哌沙班时，如果肺栓子较小，肝素治疗有时是不必要的。当医生选择华法林治疗时，在治疗的前几天使用肝素和华法林，之后单独使用华法林。

华法林治疗需要做定期血液测试，确保血液足够稀薄以免形成血栓，但又不会太稀薄导致出血倾向（称作抗凝药过量使用）。通常会根据血液测试结果调整华法林剂量。而且，华法林还会与许多不同类型的食物、药物和补充剂发生作用，从而可能导致血液过于稀薄或浓厚。如果抗凝药过量使用，体内许多器官会发生严重出血。

由于许多物质都可以与华法林相互作用，因此服用该药物的患者应确保在服用任何其他药物或补充剂之间与医生进行确认，包括无需处方即可获得的药物（非处方药），如对乙酰氨基酚或阿司匹林、草药制剂和膳食补充剂。需要少量或避免食用富含维生素 K（影响血凝）的食物，如绿花椰菜、菠菜、甘蓝类蔬菜、其他叶状绿色植物、肝脏、葡萄柚和葡萄汁和绿茶。

直接作用的口服抗凝血药（比如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班和达比加群）相比肝素或华法林有几处优势。同华法林一样，这些药物可以口服，但是不需要调整剂量和进行监测抗凝水平的检查。此外，这些药物通常不与食物或其他药物相互作用，且与华法林相比，很少会导致严重出血。利伐沙班始终应与食物一起服用。

抗凝血药需用多长时间取决于个体患者的状况。如肺栓塞是由可逆的易患因素如手术引起，可治疗 3 个月。如果病因是一些长期问题，例如凝血障碍，则药物可能需无限期使用。例如，反复发生肺栓塞者，常由遗传性凝血障碍或癌症所致，通常需要不定期地使用抗凝血药。最新研究表明，对于许多继续使用利伐沙班或阿哌沙班 6 个月以上的患者，减少剂量可以降低出血风险，仍然可以防止大多数血栓复发。