Ménétrier病是一种罕见的获得性肥厚性胃病，是最常见的伴胃肠道蛋白质丢失的胃部疾病。该病最常见于成年男性，在儿童中可作为一种特殊的儿科疾病变异型。发病机制尚不明确，巨细胞病毒被推测为儿科Ménétrier病的一个重要原因［2］。幽门螺杆菌感染所致急性胃炎可伴有明显的急性炎症和增大的胃黏膜皱襞，慢性幽门螺杆菌感染相关性胃炎也可能伴有增大的胃黏膜皱襞，与Ménétrier病的表现类似［3］。

小肠淋巴管扩张症（intestinal lymphangiectasia，IL）属于PLE的一种，儿童多见。该病系由各种因素导致位于小肠黏膜层、黏膜下层或浆膜层的淋巴管扩张，压力升高，引起富含蛋白质的淋巴液漏入肠腔，导致血白蛋白、球蛋白、淋巴细胞绝对值等减少而引起一系列症状。根据病因可分为原发性和继发性两类。

原发性小肠淋巴管扩张症（primary intestinal lymphangiectasia，PIL）的发病机制尚不明确，常认为是由先天性淋巴管发育不良所致，可能和基因及免疫异常相关，如VEGFR3、PROX1、FOXC2、SOX18等基因［4］。已证明CD55发生功能丢失性基因突变与PIL有关，可导致补体超活化、血管性血栓形成和PLE（CHAPLE综合征）［5］。据报道，PLE也可发生于黄甲综合征（肺病、淋巴水肿，以及无甲小皮或甲半月且生长缓慢的黄甲三联征）、Turner综合征、Noonan综合征、Hennekam综合征等［6-7］。

继发性小肠淋巴管扩张症（secondaryintestinal lymphangiectasia,SIL）可继发于各种导致淋巴管阻塞的疾病。最常见的是心脏疾病，包括结构性心脏病（例如三尖瓣关闭不全、先天性肺动脉口狭窄和房间隔缺损）、缩窄性心包炎、心肌病，以及复杂性先天性心脏病的外科修复（例如治疗功能性单心室的Fontan术）［8］。此外肿瘤、门静脉高压、自身免疫性疾病、感染（结核、丝虫）等也可能引起继发性肠淋巴管扩张。克罗恩病除引起黏膜糜烂外， 也可引起肠系膜淋巴管阻塞， 使淋巴液从肠道丢失。

2　临床表现

随基础病因的不同，PLE的临床表现差异显著。有胃肠道基础疾病的患者可能出现腹泻、脂肪泻、呕吐、腹痛、腹胀等消化道症状，多伴有低蛋白性水肿及营养不良。IBD患儿还有血便、里急后重、肛周瘘或脓肿、发热及累及口、眼、皮肤、关节等肠道外表现。暴发性艰难梭菌结肠炎严重可致中毒性巨结肠和休克。

PIL好发生在儿童，以婴幼儿多见，临床以水肿、腹泻为主要表现。患者存在外周性水肿，若外周性水肿是由低白蛋白血症所致，则可能呈凹陷性；若外周性水肿是由受累肢体的淋巴管异常所致，则可能不对称且呈非凹陷性。此外，由于低丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少，一些患者可能出现频繁的机会性感染［9］。据统计，自2007年6月至2015年12月在首都医科大学附属北京儿童医院消化科诊断为IL的40余例患者中，最主要的临床表现为水肿（94%）、腹泻（89%）、合并感染（74%）及腹腔积液（64%），此外贫血、呕吐、体重下降也较多见［10］。其他少见表现有腹胀、腹痛、胸腔积液及心包积液等。

3　实验室检查及诊断方法

3.1　实验室检查　PLE患者的实验室检查应包括全血细胞计数及分类计数、血清生化检查（包括肝肾功能检查）、乳糜泻血清学检查以及针对虫卵和寄生虫的粪便检查、粪便艰难梭菌毒素检测等。此外，还应测定血清视黄醇、25羟-维生素D、α-生育酚和维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-Ⅱ），以评估低蛋白血症的程度，并检测有无相关的脂溶性维生素缺乏。

由于PLE的肠道蛋白丢失是非选择性的，因此血清中几乎所有蛋白质均减低，包括白蛋白、球蛋白（如免疫球蛋白IgA、IgM、IgG）、纤维蛋白原、胆固醇、转铁蛋白和铜蓝蛋白等。患者可能因小肠的基础疾病（例如乳糜泻、克罗恩病）而出现脂溶性维生素缺乏。此外，提示IBD活动的化验可有红细胞沉降率或C-反应蛋白升高。IL的患儿还伴有血淋巴细胞计数减少及CD3、CD4等下降、贫血及低钠血症、低钾血症等电解质紊乱［10］。

3.2　24 h大便α1抗胰蛋白酶及其清除率测定　α1抗胰蛋白酶（α1-AT）是肝脏合成的一种糖蛋白，其分子质量与白蛋白接近，占总血清蛋白的5%。由于具有抗蛋白水解酶活性，并很少被肠道激酶消化，主要以原形的形式从大便中排出，因此理论上α1-AT与白蛋白的内源性肠道丢失相平行，可用于间接测定肠道蛋白丢失。α1-AT清除率升高提示肠内蛋白质丢失增加。但是这个检测方法有以下缺点（1）因为α1-AT可以在胃内被胃酸降解，所以胃酸的变化会影响检查结果；（2）新生儿胎粪中含有较高α1-AT，可能出现假阳性，故新生儿不适用［11］；（3）肠出血时α1-AT清除率增加,检查结果也不可靠；（4）该检查不能确定蛋白在消化道丢失的具体部位。

3.3　影像学检查　影像学检查根据基础疾病不同有不同表现。IBD患者小肠受累的超声特征包括肠壁增厚及僵硬、 肠壁分层改变等。IL患者腹部B超及CT检查多见弥漫性小肠壁水肿、增厚，部分可合并肠系膜、网膜水肿及腹水等表现，CT下部分患者可见“晕轮征”［12］，但都非IL的特有改变。对于累及小肠的疾病，尤其是内镜不能达到的部位，可进行小肠成像的检查,如腹部磁共振肠造影（MRE）、CT肠造影（CTE）或上消化道造影联合全小肠造影，可以显示疾病的一些特征性改变（如克罗恩病的肠道狭窄和透壁性炎症）［13］。

3.4　淋巴核素显像　淋巴核素显像近年来逐渐用于协助诊断IL或PLE，主要包括99Tcm-DX和99Tcm-HSA两种显像方法［14］。99Tcm-DX显像方法是通过足部皮下注射99Tcm标记的右旋糖酐（DX），进行从足到头的全身动态显像，可以显示全身淋巴回流情况，肠道显影作为诊断IL的依据。显像原理是99Tcm-DX经皮下注射后由淋巴系统转运，到达乳糜池，再经肠干逆流进入扩张的小肠淋巴管，并随淋巴液漏入肠腔或腹腔，腹部影像呈现肠道内放射性聚集，并随肠内容物的蠕动表现为肠道形状放射性浓聚影，并随时间移动。99Tcm-HSA显像方法是通过静脉注射99Tcm标记的人血白蛋白（HSA），行腹部前后位静态显像，可以示踪显示肠蛋白丢失情况。有研究显示99Tcm-HSA显像诊断PLE的敏感度和阳性预测值均明显优于粪便α1-AT清除率［15］。

3.5　内镜及组织病理学检查　内镜联合组织病理检查是大多数胃肠道疾病诊断的金标准，可以直视病变的部位、受累程度等。IBD和显微镜结肠炎患儿的内镜下表现没有特异性，需行结肠活检来确诊并排除其他结肠炎病因。小肠淋巴管扩张症典型的内镜下表现是小肠黏膜多发白色、黄色结节或斑块样改变，或呈雪花样外观。光镜下见到黏膜固有层、黏膜下层或浆膜层扩张的淋巴管可确诊小肠淋巴管扩张症。

3.6　其他检查　如对怀疑有风湿免疫性疾病的进行自身抗体及其相关检查，对怀疑有心脏疾病的进行超声心动图等。

4　治疗

PLE的治疗包括膳食治疗和针对基础疾病的治疗两部分。

4.1　膳食治疗　膳食治疗主要是采用低脂、 高蛋白、中链甘油三酯（medium-chain triglyceride，MCT）膳食。这种方法对低白蛋白血症、消化道症状和生长均有良好作用。

MCT直接通过门静脉吸收，可以减少淋巴管的流量和压力，防止乳糜管肿胀、破裂引起淋巴液渗漏。因此，在PIL的治疗中富含MCT的饮食显得尤为重要。自2007年6月至2015年12月在首都医科大学附属北京儿童医院消化科诊断为IL并进行随访的35例患者中，其中持续高MCT饮食治疗共28例，26例症状明显缓解。26例患儿中2例于开始MCT饮食1个月内腹泻消失、水肿消退；21例于1～2个月内症状消失；3例于3～4个月症状消失。症状缓解时间与血淋巴细胞绝对值、白蛋白的恢复时间相一致。6例生长发育落后患儿经MCT饮食治疗后，有4例身高、体重于1～2年内恢复正常［10］。

PLE患者的蛋白质需求量增加，可通过市售蛋白质配方粉来补充膳食蛋白质。分离蛋白质补充剂是可靠的去脂膳食蛋白质来源，但价格昂贵且可能不适口。可同时提供蛋白质和非蛋白质热量的补充剂（例如安素、小百肽和小安素），可能更可口。应定期监测血清蛋白水平（白蛋白、免疫球蛋白、转铁蛋白、α1-AT），并调整蛋白质摄入量，以使血清蛋白水平尽可能接近正常值。低白蛋白血症可得到纠正的患者比例差异很大，具体取决于基础疾病的类型和严重程度。对于有重度糜烂性病变或肠道动力障碍的患者，若经口进食和口服补充剂只能部分满足蛋白质需求量，则可通过联合肠外途径给予额外的热量和蛋白质。

4.2　针对基础疾病的治疗　针对基础疾病的治疗是PLE的根本治疗方法。IBD及系统性红斑狼疮等疾病的治疗主要是免疫抑制剂或生物制剂。对于存在IL-10R、IL10基因缺陷的极早发型IBD，造血干细胞移植可以诱导持续缓解［16］。对于心脏疾病和肝静脉流出道梗阻主要进行手术治疗。应仅对局限性和难治性肠病患者采用手术，例如肠切除术或异常淋巴管与静脉通路吻合术。然而，这些方法并不一定可行。PIL患者的淋巴管常广泛受累，无法实施切除术。此外，局灶性淋巴管异常通常难以定位。

综上所述，凡是不明原因的低蛋白血症，伴有胃肠道疾病的临床表现，排除其他原因造成的蛋白质丢失、蛋白质合成不足及蛋白质供应不足的相关疾病，同时有α1-AT清除率升高或淋巴核素肠蛋白示踪显像等肠道蛋白丢失的证据，即可诊断为PLE。病因可根据病史、临床表现和必要的实验室检查和其他特殊检查进行综合分析判断。治疗包括膳食治疗和诊断病因的治疗。

（2019-07-16收稿）返回搜狐，查看更多