一般信息

发病率和流行病学

结直肠癌(CRC)是男性中的第三大肿瘤，女性中的第二大肿瘤，占全球所有肿瘤的10%。男性的发病率高于女性（比值：1.4），而无论是男性还是女性，几个不同地区的发病率均有10倍的差异。每年估计有608000人死于CRC（约占所有癌症死亡病例的8%），因此，CRC是全球第四大癌症相关死亡原因。

有一个普遍的现象是，在过去大肠癌总体风险低的国家，大肠癌的发病率正在上升，而在过去大肠癌风险高的国家，发病率趋于稳定（西欧和澳大利亚）或有所下降（美国、加拿大和新西兰）。发现北欧和欧洲东南部之间存在CRC发病率和死亡率的梯度变化：在过去低风险的地区，例如西班牙和东欧，新的CRC病例增多。这些日益增长的发生率反映了生活方式的改变以及与这些“西方化”改变相关的各种后果，例如肥胖症、缺乏运动、大量饮酒、大量摄入红肉和吸烟。

在很多西方国家，死亡率已逐渐下降，这是由于癌症筛查计划、切除腺瘤、早期检出癌性病变以及更有效的治疗方法的应用，主要是针对早期肿瘤的治疗。在欧盟(EU)，男性的CRC死亡率为15-20例/10万人，女性为9-14例/10万人，西欧和北欧国家的CRC死亡率均己下降，女性尤其明显。

在1997年到2007年的十年间，欧盟男性的CRC死亡率每5年下降6%，女性的CRC死亡率每5年下降8%。这项2007年更新的分析显示，在年轻的人群中（30-49岁），死亡率的下降幅度更大，每5年约下降10%。在欧洲，不同地理区域的结肠癌5年生存率分别为2 8.5%到57%（男性）和30.g%到60%（女性）：对23个国家51个注册数据库的汇总数据估算值为：男性，46.8%；女性，48.4%。

发生大肠癌的风险取决于各种因素；这些因素可以分为生活方式因素或行为因素（例如吸烟、大量摄入红肉、肥胖、缺乏运动）及遗传学因素。国际指南推荐，根据个人的患病风险，对筛查试验进行分层。对于散发性结肠癌而言，年龄被视为主要的不可变危险因素：近70%的结肠癌患者年龄超过65岁，这种疾病在40岁以下的人群中罕见，尽管SEER和西方国家注册数据库的数据显示，40-44岁的年龄组内，结肠癌发病率升高，而在最年老的年龄组内，发病率下降。

有以下情况的个体则被视为结肠癌的高危人群，必须主动筛查，如有遗传性综合征，还应到遗传学门诊就诊:

(i)腺瘤、结肠癌，炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的病史，

(ii) CRC或息肉的重要家族史，

(iii)遗传性综合征（占所有结肠癌的5-10%），例如家族性多发性结肠息肉病及其变异型(1%)、Lynch相关综合征[遗传性非息肉病结肠癌(3—5%)]、Turcot综合征、Peutz-Jeghers综合征及MUTYH相关息肉病综合征。

筛查原则

筛查的目的是在健康人群中检出癌前病变，以及很有希望治愈的极早期恶性肿瘤。

对于风险处于平均水平的人群，欧洲CRC筛查与诊断质量保证指南提供了有关质量保证的“指导原则和循证建议，采用欧盟成员国强制推行的计划中目前采纳的各种方法进行CRC筛查时，应遵循这些原则和建议。”

这些建议是：

对于50-74(或70)岁的男性和女性，目前只建议做大便隐血试验(FOBT)。在平均风险水平的人群中，愈创木脂(g) FOBT可使不同年龄组[I，V]的CRC死亡率下降约15%[I]。每年筛查一次的获益似乎大于每两年筛查一次的获益，检查的间隔时间不应超过2年[II，B]。

根据检出率和腺瘤及癌症的阳性预测价值评估，大便免疫化学检测优于gFOBT[III]；检查的间隔时间不应超过3年[V]。在合理安排的筛查计划中，开展软式乙状结肠镜检查(FS)可降低CRC发病率和死亡率[II]；最佳间隔时间不应少于10年，甚至可以延长到20年[IV，C]。最佳年龄范围可能是55岁到64岁之间[III，C]。在74岁之后，由于这一人群的合并症增多，应停止平均风险水平的FS筛查[V，D]。

结肠镜检查：目前，降低CRC发病率和死亡率的有效性的证据有限[III]。需要注意的是，结肠镜检筛查在右半结肠内的有效性可能不如在大肠的其他节段内的有效性[IV]。筛查的年龄范围是50-74岁[V，D]，首次结肠镜检的最佳年龄是55岁左右[IV，C]。

最佳间隔时间不应少于10年，甚至可以延长到20年[III，C]。FOBT与乙状结肠镜检结合：目前没有证据证明，在采用FOBT筛查之外增加一次乙状结肠镜检有任何额外的获益[II]。新的筛查技术目前还在评价之中，包括计算机断层扫描(CT)结肠成像，大便DNA检测和胶囊内镜检查，因此，对于平均风险水平的人群，不能采用这些方法筛查[V，D]。

诊断

症状

结肠癌起源于肠道粘膜，通常朝管腔内生长和／或扩散到邻近器官。症状与相对较大的肿瘤和／或晚期肿瘤相关，而且，结肠癌的症状通常不具有特异性。最常见的症状是排便习惯改变、全身疼痛或腹部局限性疼痛、没有其他特殊原因的体重下降、无力、缺铁性贫血，具体取决于原发性肿瘤的部位和分期；症状与预后较差相关，而且，症状的数量（不是持续时间）与生存期成反比。

对发表的文献进行了系统综述和荟萃分析，评估各种预警特征预测大肠癌的诊断准确性（敏感性、特异性和阳性及阴性比值），结果显示，在19000多例中，CRC的汇总现患率为6%(95% CI: 5%到8%)，而且，只有深红色的直肠出血和腹部肿块才有95%以上的特异性，说明这两个特征中如果出现任何一个，都强烈提示CRC的诊断。结肠癌可为多发性或同时性(2.5%)，同时出现多个相同或不同的组织学模式和疾病分期。

同时性原发性肿瘤患者与单个部位的结肠癌患者的预后相同。术后5年内，3%的患者会出现异时性原发性肿瘤，在长期生存者中，该发病率在数十年后可升高到9%。

诊断性操作

内镜检查是主要的诊断操作，可进行乙状结肠镜检查（因为35%以上的肿瘤位于乙状结肠直肠），或（最好）进行全结肠镜检查。内镜检查有很多优点，例如，可确定肿瘤的确切部位，可对病变取活检，进一步检出同时性癌前病变或癌性病变，切除息肉。

手术前，如果因任何原因导致无法进行全结肠镜检查，可将局限性的左半结肠镜检与钡灌肠相结合，查看结肠的其余部位，以了解近端结肠的情况。模拟结肠镜检查或CT结肠成像还不是标准的检查手段，但可以精确地确定肿瘤部位，或检出同时性病变或息肉，对于可以实施腹腔镜切除术的患者可能也有帮助。在任何情况下，如果术前无法进行全结肠镜检查，则术后3到6个月内应进行这项检查[V，B]。

病理学

标准评估应包括标本的形态学描述、实施的手术操作、肿瘤部位和大小的确定、有无肉眼可见的肿瘤穿孔、组织学类型和分级、肿瘤是否扩展到肠壁内和邻近器官（T期）、癌症相距切除边缘的距离（近侧，远侧，环周）、有无肿瘤种植、淋巴血管侵犯和／或神经侵犯、出现肿瘤芽殖、切除的区域淋巴结的部位和数量及其可能存在的癌细胞浸润（N期），最后，可能还有其他送检器官是否受累（例如，肝脏）（M期）。

必须根据第7版的美国联合癌症委员会(AJCC)／国际抗癌联盟(UICC)TNM分期系统报告病理分期（表1）。

分期和风险评估

分期操作

一旦确诊结肠癌，应进行临床检查、实验室检查并借助仪器筛查，以检出或排除转移性肿瘤。临床检查可能会发现内脏肿大（肝肿大或淋巴结肿大）、腹水和／或同时性肿瘤（主要见于女性：卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌）。肝酶水平通常在术前检测，即使有转移的情况下，肝酶也可能是正常的。为了确定肿瘤是否转移到肝脏，或是否存在与肿瘤有关的并发症（穿孔、瘘道、梗阻等），可以进行肝脏和整个腹腔的超声检查，但CT扫描通常更合适[V，B]。

不过，CT扫描发现腹膜种植的敏感性相对较差，而且，敏感性受病灶大小的影响。对于局部晚期肿瘤，可进行核磁共振成像，评价未曾治疗的患者有无肝转移时，核磁共振也可作为首选的一线检查。常规进行胸部CT扫描的临床获益存在争议，通常不推荐这种检查[III，D]。

同样，初诊时也不推荐进行18-F-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)，因为这不会改变绝大多数患者的治疗方法。血清标志物癌胚抗原(CEA)的术前评价有助于CRC患者的术后随访（或转移性肿瘤的治疗），但它对无症状患者的诊断的预测价值低，因为它的敏感性和特异性相对较低。在术前，CEA水平可能有预后价值（>5 ng/dl提示预后差）。术前升高的水平在手术切除后1个月如果还没有恢复正常，可能提示疾病仍持续存在。

手术分期方法包括评估肝转移、肿瘤的淋巴结扩散和肿瘤穿过肠壁蔓延到邻近结构。至少需检查12个淋巴结，才能进行充分的pN分期[17]。这对于确定II期状态特别重要，因为已发现，如果至少有14个无肿瘤的淋巴结，则患者的预后明显更好。不过，还不完全清楚这是手术问题（切除更多的淋巴结）还是病理问题（发现更多的淋巴结，并预防II期的分期错误）。术中超声检查能够更准确地评估肝转移；隐匿性肝转移可见于15%的患者，其中5%是孤立性病灶，容易切除。

风险评估

虽然结肠癌的局部失败率很低，但术后的全身性复发常见，而且往往是最终的死亡原因。结肠癌的预后与TNM分期系统的分期特征有明显关系，包括肿瘤穿透肠壁的程度以及有无淋巴结受累。不过，很多其他参数对预后也有很大的影响，例如分级、淋巴或静脉或神经侵犯、淋巴组织炎性反应和切除边缘受累，这可通过Dukes和TNM分期系统反映。

而且，目前正在评价各种因子在高危状况下单独或组合应用的价值，例如p53、k-ras和bcl-2的表达、TGF-α、EGFR、增殖指数和非整倍体。肠梗阻和肠穿孔是提示预后不良的临床表现。

治疗前的血清CEA和／或糖类抗原19-9(CA 19-9)水平升高提示预后不良。就诊时的年龄超过70岁不是标准治疗方法的禁忌症；在该患者群体中，发现了可接受的患病率、死亡率和长期生存率。一些回顾性研究显示，围手术期输血会损害预后，但这些发现在一项大规模的多机构前瞻性随机研究中没有得到证实；这项大规模的研究显示，自体输血与异体输血相比，并没有优势。

在决定个体患者何时采用辅助治疗时，风险评估特别重要。众所周知，辅助治疗是原发性肿瘤切除后使用的全身治疗，目的是降低复发和死亡的风险。目前己明确，5-FU单药辅助治疗可使II期结肠癌的死亡风险绝对下降3%-5%，单用氟尿嘧啶类的辅助治疗可使III期肿瘤的死亡风险下降10%-15%，而采用含奥沙利铂的联合治疗时，死亡风险进一步下降4%-5%[I，A]。

应与患者全面讨论每一种治疗方案（包括仅观察），考虑肿瘤的预后、非疾病相关特征（例如体力状态、年龄、合并症等）和个体的喜好。

值得注意的是，没有证据显示某一种预测标志物可预测辅助化疗用于早期CRC的获益，因此，在做出决定时，采用任何预测标志物信息都是不合适的[IV，C]。

通常，推荐辅助治疗用于III期和高危II期患者[A]。因此，第一个问题就是如何确定风险。单纯采用手术切除术后的5年生存率为：

(i)I期：85%-95%，

(ii) II期：60%-80%，

(iii) III期：30%-60%。

以上生存率的范围宽，反映了预后的较大差异，具体取决于各期的亚分期、肿瘤分级和下面将要讨论的其他生物学特征。

最近研究了几种新的预测因子，包括微卫星灶的不稳定性(MSI)／错配修复(MMR)、18q缺失、k-ras突变、TP53、TGFBR2、DCC和胸苷酸合成酶基因表达。

目前，最有希望的危险因素是染色体18q的等位基因缺失（预后不良）和MSI/MMR（预后良好）。特别是MSI/MMR，可用于识别II期患者中复发风险很低且化疗获益可能性很小的一个小亚组(10%-15%)。除了这一预后信息，MSI/MMR状态不能用于指导治疗决定，说明用于评估潜在预测价值的数据具有不均一性。

在III期肿瘤中，MSI/MMR状态的作用还不确定：较早的研究中有关5-FU单用的潜在获益数据和最近分析的结果不一致，而关于奥沙利铂，目前没有确切的数据。因此，如果计划采用奥沙利铂联合治疗，则无需测定MSI/MMR[IV，D]。

普遍的共识认为，II期患者如果至少有以下一种临床特征，则应视为高危患者：淋巴结取样数