▲ 可以直接通过HE染色组织切片图像区分MSI与MSS

▲ 主要研究流程及各项试验的AUC值

主要思路是：

① 基于HE染色的组织学切片图像开发深度学习算法resnet18（该算法在肿瘤检测中的AUC可达>0.99），与现有的肿瘤检测数据集相比，resnet18训练时间短，分类性能好，参数比同类模型（alexnet/vgg19）少，降低了过拟合的风险。

▲ 五款深度神经网络人工智能的比较：Resnet18经持续的数据集训练后，AUC＞0.99，且在所有准确性能够达到95%以上的人工智能中，Resnet18需要收集的参数最少。

② 通过肿瘤细胞检测及HE染色的组织学切片图像预测MSI状态，会给MSI及MSS一个评分。

a 训练卷积神经网络（CNN）作为STAD（胃腺癌）及CRC（结直肠癌）的肿瘤细胞检测，基准尺：4mm；b 和 c 肿瘤染色区域细分成小方块；b 将MSI及MSS样本HE染色标准化（按照颜色归一化）；c 基准尺：256um；d 另一个网络用于MSI和MSS分类的训练；e 上述自动化流程应用到留存的患者的数据集。

③ 使用来自美国 TCGA 数据集中的360名结直肠癌患者 FFPE 数据（93,408个方块）作为训练集；使用来自德国 DACHS 数据集中的378名结直肠癌患者 FFPE 数据（896,530个方块）作为验证集，进行预测，AUC为 0.84。（如选择冷冻切片的训练集模型去预测，结果不是很好，AUC仅有0.61）

▲ MSI状态样本的空间模式图 vs MSS状态样本的空间模式图

▲ 训练集/验证集；验证集AUC=0.84；MSI状态与转录组学及免疫组化数据集的皮尔森相关系数

④ 使用来自美国 TCGA 数据集的胃癌 FFPE 数据作为训练集，在日本的 KCCH 数据集的胃癌 FFPE 数据中预测MSI的AUC为 0.69。

⑤ 既然深度学习算法可直接从胃肠道肿瘤HE染色的组织切片图像中直接预测MSI状态，那么它的成本怎么样？

如果进三级医院：相比常规的4个dMMR IHC检测，通过该项人工智能阅片可以将每个样本从 2520美元（美国成本，欧洲会较美国便宜点）的花费降低到 5.78+1.13 美元。

如果不进三级医院：投入大概什么样呢？医疗中心前期阅片投入达到30万美元，每天可阅片800张，人工智能计算服务投入3万美元，每天可检测80名患者。

整体来看，深度学习算法模型的成本还是非常低的！

▲ 使用深度学习进行MSI筛选的成本估算

癌症免疫治疗改变了肿瘤学的面貌，但确定哪些患者将受益于免疫治疗仍是一个关键的挑战。最近，美国临床肿瘤学会（ASCO）宣布，2019年癌症研究的首要任务是发现新的免疫治疗生物标志物。

然而，即使是已经建立的生物标志物，如MSI，今天也没有得到普遍的推广及检测。此次基于深度学习的方法可以在三级护理中心以较低的成本广泛推广应用。它不需要额外的组织样本进行实验室检测，可以从无处不在的现有数据（HE切片图像）推断MSI状态。经过对更大数据集的训练和前瞻性验证，这最终能够有效地识别MSI肿瘤患者，使癌症免疫治疗的益处能够惠及到更广泛的目标人群。

专家点评

黄炳顶 博士

中科普瑞肿瘤研发VP。德国海德堡理论研究所博士后，德国国家癌症研究中心(DKFZ)生物信息学家。与EMBL，Sanger，Broad研究所等多位科学家合作共同开发二代测序分析算法及软件，同时参与多项国际癌症研究组计划(ICGC)及德国国立癌症研究计划。发表多篇高影响因子Nature系列学术期刊。

胃肠道肿瘤患者对免疫治疗的应答受到微卫星不稳定性（MSI）的影响，传统的MSI检测方法需要进行免疫组化及基因分析，不仅需要增加额外的成本，而且在临床实践中难以推广至每一个患者。德国国家癌症研究中心（DKFZ）开发的这种深度学习算法，利用HE染色的组织切片图像，便可较好地预测胃肠道肿瘤患者的微卫星不稳定性状态（MSI），这种简便且廉价的MSI普筛方法有望为更多的胃肠道肿瘤患者提供个性化的肿瘤免疫治疗。同时，这种方法临床大规模推广使用还需要进一步在前瞻性研究中进行验证。

德国癌症研究中心（DKFZ）

德国癌症研究中心（DKFZ）拥有3,000多名员工，是德国最大的生物医学研究机构。在DKFZ，超过1,000名科学家研究癌症如何发展，识别癌症风险因素并努力寻找新的策略来预防癌症。他们开发了新的方法，使肿瘤诊断更加精确，癌症患者的治疗更成功。

参考资料：

1.Kather Jakob Nikolas,Pearson Alexander T,Halama Niels et al. Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer.[J] .Nat. Med., 2019, undefined: undefined.

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