·讲座·

季 强，牛巍巍，霍晓霞，张晓岚

(河北医科大学第二医院 消化内科, 河北省消化病重点实验室, 河北省消化病研究所, 河北 石家庄 050000)

摘 要： 食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化的严重并发症。因此，适当预防和及时有效地控制食管胃静脉曲张破裂出血是非常重要的。本文从静脉曲张的分型、分级和出血的危险因素、预防首次静脉曲张破裂出血，急性静脉曲张破裂出血的治疗和静脉曲张再出血的预防四个方面总结食管胃静脉曲张的治疗策略。

关键词: 肝硬化；门脉高压症；食管胃静脉曲张；预防；治疗

食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化严重的并发症，其在Child B级或C级患者中发生率最高。尽管药物、内镜和介入治疗取得了很大进展，但是每年食管胃静脉曲张形成和加重的发生率约为7%。1年内首次静脉曲张破裂出血的发生率约为12%(小静脉曲张为5%，大静脉曲张为15%)。1年内静脉曲张破裂出血的复发率约为60%。6周内静脉曲张破裂出血的死亡率为15%～20%[1]。本文将对食管胃静脉曲张治疗进展作综述如下。

关于食管胃静脉曲张的分型，我国主要推荐LDRF分型[2]，LDRF是具体描述静脉曲张在消化管道内所在位置(location, L)、直径(diameter, D)与危险因素(risk factor, RF)的分型记录方法，统一表示方法为：LXxD0.3-5Rf0, 1, 2。

关于胃底静脉曲张通常依据其与食管静脉曲张的关系分为2型：1型和2型，1型胃食管静脉曲张(type 1 gastroesophageal varices, GOV1型)：食管静脉曲张沿胃小弯伸展至胃食管交界处以下2～5 cm；2型胃食管静脉曲张(type 2 gastroesophageal varices, GOV2型)：食管静脉曲张沿胃底大弯延伸超过胃食管结合部。同样，孤立胃静脉曲张(isolated gastric varices, IGV)不伴有食管静脉曲张也可分为两型， 1型：位于胃底； 2型：通常位于胃体、胃窦或者幽门周围，较少见。

按照食管静脉曲张形态及出血危险程度可将食管静脉曲张分为轻、中、重3级；轻度：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征；中度：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征；重度：食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起，且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤样(不论是否有红色征)。

许多临床和生理因素有助于预测肝硬化患者的静脉曲张破裂出血风险，包括：①静脉曲张的位置：胃食管连接处的食管静脉曲张的支持组织最薄，最可能发生破裂出血；②静脉曲张的大小：血管半径的小幅增加会导致曲张静脉壁张力(导致静脉曲张破裂的作用力)的大幅增高；③静脉曲张的外观：红色条纹征、樱桃红斑、血泡斑、弥漫性红斑均提示出血风险较高；④患者的临床特征：肝功能Child-Pugh分级较高、既往有静脉曲张破裂出血史。所以临床上针对上述情况须尽早进行对症治疗来预防破裂出血[3]。同时相关文献[4]指出肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)对食管胃静脉曲张的发展、静脉曲张破裂出血风险、非曲张静脉并发症的发生情况及病人死亡情况均有预测价值。其正常范围是3～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，当HVPG>5 mmHg时认为存在门静脉高压，HVPG>10 mmHg可发生静脉曲张，HVPG≥12 mmHg可发生静脉曲张破裂出血，HVPG≥20 mmHg提示预后不良。

2.1 预防食管胃静脉曲张形成和加重 对于首次诊断为肝硬化的患者均应行电子胃镜检查明确是否存在静脉曲张及其严重程度[2]。一项安慰剂对照研究评估了非选择性β受体阻滞剂(nonselective beta blocker, NSBB)是否可以预防无食管静脉曲张的肝硬化和门静脉高压患者静脉曲张的形成和加重，其结论为两组形成静脉曲张或静脉曲张破裂出血的发生率无差异。因此，目前的实践指南[5]不建议无静脉曲张的患者应用NSBB，因为它们不但不能预防静脉曲张的形成，并且可能因为口服药物引起不良反应的发生。一些研究评估了NSBB是否可以预防或延缓小静脉曲张的形成，但结果存在争议，仍需进一步的研究来证明。所以该时期主要的治疗策略是病因治疗，从而达到延缓门静脉高压进展的目的。

2.2 预防首次食管胃静脉曲张破裂出血 由于食管胃底静脉曲张破裂出血后一般临床预后较差，因此指南建议对中、重度静脉曲张、出血风险高的患者进行一级预防。通常采用以下两种方法之一进行一级预防：NSBB或行内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)。NSBB的优点是成本低、易于管理、不需要特定的专业知识、也不需要内镜监测。此外，NSBB通过降低门静脉压力降低首次静脉曲张破裂出血的风险，这些药物还可预防门静脉高压症的其他并发症，如腹水、自发性腹膜炎和肝性脑病。NSBB的缺点是大约15%的患者有应用禁忌症和15%～20%的患者容易发生如呼吸急促、嗜睡、疲劳和晕厥等不良反应，此时需要减少剂量或停药。此外，25%～40%患者因没有达到足够的血流动力学反应而未降低门静脉压力。同时NSBB需终身服用，停止治疗后静脉曲张破裂出血的风险增加。EVL的优点是可以在内镜检查同时进行，但是，EVL可出现大出血、穿孔等致死性的并发症。相关荟萃分析[6-7]指出：EVL预防首次静脉曲张出血的疗效与NSBB类似或优于NSBB，在死亡率上无差异且还会使患者面临发生手术相关并发症的风险。所以，具体采用哪种治疗方法取决于患者能否耐受NBSS，是否愿意承担EVL的风险及接受必要的多次内镜操作[3]。故针对轻度食管静脉曲张患者一般不需要行预防性治疗，但必须行胃镜随访。仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用NSBB。针对中、重度食管静脉曲张、出血风险较大者，根据患者意愿选择NBSS或 EVL预防首次静脉曲张破裂出血。出血风险不大者，首选NSBB，当对NSBB有禁忌证、不耐受或依从性差者可选 EVL[6]。

虽然已有研究表明内镜下组织黏合剂(如氰基丙烯酸酯)栓塞术可以预防胃静脉曲张破裂出血，但并不推荐将其用作静脉曲张破裂出血的一级预防[5]。目前，胃静脉曲张患者仍应继续采用NBSS作为一级预防。一项临床荟萃[8]指出了球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO)对预防有高出血风险因素的胃静脉曲张患者是有效和安全的，但因其相关研究较少，故需大量前瞻性研究进一步明确BRTO对预防胃静脉曲张破裂出血的疗效。

食管胃静脉曲张破裂出血主要的治疗措施包括恢复血流动力学的稳定、出血的治疗、预防和治疗相关并发症。急性静脉曲张破裂出血的患者，第一步也是最重要的措施是液体复苏(同时避免过度输血)，确保患者气道通畅。在维持血流动力学稳定的同时给予患者药物和内镜治疗。

药物治疗是控制急性静脉曲张破裂出血的首选一线方案[2]，目前临床上常用的血管活性药物包括血管加压素、生长抑素或奥曲肽、特利加压素。血管加压素的作用机制为收缩全身和内脏血管以减少门静脉血流、门静脉侧支血流，降低静脉曲张内压力。然而，由于显著的不良反应，包括外周血管阻力的增加和心输出量和冠状动脉血流量的减少，故临床常与硝酸甘油联合应用以减少止血失败和心血管不良反应。生长抑素也是一种有效的内脏血管收缩剂，通过抑制胰高血糖素和其他血管活性肽以及促进肾上腺素能血管收缩，有效降低门静脉压力。由于其半衰期非常短(1～3分钟)，因此应以连续静脉输注方式给药。已研发出其长效类似物(奥曲肽，伐普肽和兰瑞肽)以克服生长抑素的较短的半衰期。特利加压素为三甘氨酰赖氨酸血管加压素，相关文献[9]指出对于食管胃静脉曲张破裂出血患者优先选用特利加压素联合套扎治疗。

对于食管静脉曲张破裂出血患者，通常在就诊12小时内、液体复苏后采用EVL[10]，其原理是通过套扎所有或部分曲张静脉，从而使血栓形成引起静脉闭塞。这些组织会在随后的数日到数周内坏死并脱落，留下一个能迅速愈合的浅表黏膜溃疡。其优点是能即时阻断血流，达到紧急止血和减少再出血目的。术后并发症包括食管狭窄、发热、大出血等。

对于食管静脉曲张破裂出血者，也可以选择内镜下硬化剂注射术(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)。EVL和EIS均适用于LDRfD1.0-D2.0静脉曲张患者。当曲张静脉直径>2.0 cm时，内镜套扎治疗后近期再发大出血风险增加。因EVL在以下结局上优于EIS：再次出血率、死亡率、狭窄形成率以及远期效果，同时荟萃分析指出食管静脉曲张破裂出血的首选治疗方法是EVL[11]，所以目前EVL已经取代EIS并作为治疗食管静脉曲张破裂出血的一线治疗方法[12]。已有相关研究提出[13]EVL联合EIS可加快根除静脉曲张和降低再出血率，但是也有报道指出联合治疗较单独EVL或单独EIS可能发生的并发症更多，故针对食管静脉曲张是否选择联合治疗方案仍需大量前瞻性研究。

内镜下精准食管胃静脉曲张断流(endoscopic selective varies devascularization, ESVD)是一种新的内镜治疗方法[14]，主要通过“逐条静脉逐点”精准选择静脉曲张来源支并进行断流，可提高疗效，降低出血率，减少治疗次数。来源支是否充分阻断是治疗后是否复发及再出血的重要因素。

对于出血控制失败的食管静脉曲张破裂出血者，经颈静脉肝内门体分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS)被认为是一种补救措施并且绝大多数能成功止血。一项回顾性研究[15]证实了对于高危患者(HVPG≥20 mmHg)早期采取TIPS，远期受益明显。

尽管已经在预防食管静脉曲张出血方面进行了研究，同时已经建立了较好的预防措施，但临床上尚缺少对于胃底静脉曲张的循证医学证据及相关指南。虽然胃底静脉曲张发生率较食管静脉曲张低，但胃静脉曲张破裂失血量大且死亡率较高。在胃静脉曲张分型中，GOV2型和IGV1型出血风险最高。有研究[16]证实内镜下组织黏合剂(如氰基丙烯酸酯)栓塞术比内镜下静脉曲张套扎术可以更有效地控制首次出血和预防胃静脉曲张再出血。在最近一项随机对照试验中[17]内镜下组织黏合剂(如氰基丙烯酸酯)栓塞术控制急性胃静脉曲张出血的成功率为93%，TIPS比内镜下组织黏合剂栓塞术更能有效预防复发性出血。也有研究[16, 18]指出新兴的治疗方法BRTO已成为胃静脉曲张出血的安全有效的替代治疗选择。

虽然大部分患者经上述综合治疗后几乎能实现止血，但仍有多数患者死于入院后所出现的并发症。比如：吸入性肺炎、脓毒症、慢加急性肝衰竭、肝性脑病和肾衰竭等，其均可导致患者死亡，因此，预防性应用抗生素、监测生命体征、密切关注相关脏器功能也同样至关重要[10]。

二级预防的目的是根除食管胃静脉曲张、控制再出血率及因静脉曲张破裂出血的病死率。有研究指出[19]既往有食管胃静脉曲张出血史或急性食管胃静脉曲张破裂出血5天后为二级预防的时机。目前，二级预防的一线治疗是NSBB联合EVL[2, 20]。NSBB对于EVL是协同作用，因为它可以防止EVL根除静脉曲张之前的再出血，并且还可以预防根除后的静脉曲张复发[21]。也有相关荟萃分析[22]指出TIPS被推荐作为食管胃静脉曲张破裂出血二级预防的首选治疗方法，但是可能需要进一步的研究来明确哪些患者适合TIPS治疗。

综上所述，在过去几年中，食管胃静脉曲张的预防和治疗已经有了显著改善，同时也提高了不同临床情况下的患者存活率。NSBB仍是预防首次食管胃静脉曲张出血的基础用药。急性食管胃静脉曲张出血的治疗涉及麻醉、重症监护、内镜和介入多个学科，同时预防相关并发症也是特别重要的。针对静脉曲张进一步研究新兴治疗策略，比如：TIPS对于控制食管胃静脉曲张急性出血和预防再出血可能是非常有效的，但与药物和(或)EVL相比，并没有提高生活质量，并且可能诱发或加重肝性脑病。所以，能够与TIPS联合预防肝性脑病的治疗组合，可能是进一步的临床研究热点，而针对食管胃静脉曲张的预防和治疗仍任重道远。

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中图分类号: R575

文献标志码:A

文章编号:1004-583X(2019)12-1123-04

doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2019.12.014

通信作者：张晓岚，Email: [email protected]

收稿日期:2019-10-11

编辑:张卫国