肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率约84万/年，位居各种恶性肿瘤发病率的第7位［1］。我国为HCC高发地区，发病率占全世界的50%以上。最新统计资料表明，HCC在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌［2］。肝切除术仍是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段，但文献报道的术后5年复发率>70%［3］。有效预防与及时合理治疗复发，对降低病死率，提高总体生存率具有重大意义。

为进一步规范和提高对HCC复发的临床防治水平，由国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关HCC外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组发起，根据国内外本领域研究进展，在该课题资助下开展临床研究取得的循证医学证据，结合既往符合我国国情的临床实践，制定本专家共识。

本共识参考GRADE系统将循证医学证据的等级分为高、中、低和极低4级；将建议的诊治观点和措施分为强烈和一般建议两级。

HCC术后复发是指根治性肝切除术后HCC的再次发生。HCC复发的临床诊断主要根据既往肝切除治疗史，以及再次发生肿瘤的临床特征符合国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称为《2019规范》）或欧洲肝脏研究协会（EASL）HCC诊疗指南的诊断标准［4-5］。利用切除或穿刺获得的肿瘤组织可做出病理学诊断。

HCC术后复发应区别于非根治性切除后的肿瘤残余。目前，国际上对HCC的“根治性切除”尚缺乏统一或公认的定义。综合既往研究和多数文献的定义，本故事专家组认为根治性切除需同时满足以下条件：（1）完全切除术前影像学和术中探查（包括术中超声）发现的所有肿瘤结节，切除标本的肝切缘在镜下病理学检查时证实无癌细胞或癌组织残余，即切缘阴性。（2）无影像学和大体标本病理学检查所能发现的血管和胆管侵犯，无淋巴结或肝外远处转移的证据。（3）血清甲胎蛋白（AFP）阳性者，该标记物在术后2个月内降至正常水平（排除因肝炎或肝硬化等导致的AFP升高；少数病人AFP降至正常的时间可能>2个月），超声（尤其是超声造影）、增强CT、增强MRI、肝血管造影等影像学检查未发现肿瘤特征性表现。近年来用普美显增强的MRI对肝内病灶的检出具有优越性。大量研究结果已证实，根治性切除是保障外科疗效的首要条件［5］。

对于文献中常出现的“复发转移”一词，专家组认为复发是个相对的较大概念，涵盖了因“转移”而导致的复发。

对于HCC伴有大血管侵犯例如门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）或肝静脉癌栓（hepatic vein tumor thrombus，HVTT）的肝切除术，多数已难以达到根治性切除［4, 6］，但由于临床上有部分此类病人接受手术，本共识也将其一并纳入讨论。

建议：（1）复发性HCC的诊断主要基于根治性肝切除术后再次发生肿瘤，如符合《2019规范》或EASL的临床诊断标准，即可做出临床诊断；组织病理学检查提供确定性诊断（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（2）HCC根治性切除定义为完全切除术前影像学和术中探查可发现的所有肿瘤结节，肝切缘病理学检查阴性，无大体血管和胆管侵犯，无淋巴结或肝外远处转移，多数AFP阳性病人，术后2个月内该标记物降至正常水平，影像学检查无新发肿瘤（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

HCC术后复发是指根治性肝切除术后HCC的再次发生。HCC复发的临床诊断主要根据既往肝切除治疗史，以及再次发生肿瘤的临床特征符合国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称为《2019规范》）或欧洲肝脏研究协会（EASL）HCC诊疗指南的诊断标准［4-5］。利用切除或穿刺获得的肿瘤组织可做出病理学诊断。

HCC术后复发应区别于非根治性切除后的肿瘤残余。目前，国际上对HCC的“根治性切除”尚缺乏统一或公认的定义。综合既往研究和多数文献的定义，本故事专家组认为根治性切除需同时满足以下条件：（1）完全切除术前影像学和术中探查（包括术中超声）发现的所有肿瘤结节，切除标本的肝切缘在镜下病理学检查时证实无癌细胞或癌组织残余，即切缘阴性。（2）无影像学和大体标本病理学检查所能发现的血管和胆管侵犯，无淋巴结或肝外远处转移的证据。（3）血清甲胎蛋白（AFP）阳性者，该标记物在术后2个月内降至正常水平（排除因肝炎或肝硬化等导致的AFP升高；少数病人AFP降至正常的时间可能>2个月），超声（尤其是超声造影）、增强CT、增强MRI、肝血管造影等影像学检查未发现肿瘤特征性表现。近年来用普美显增强的MRI对肝内病灶的检出具有优越性。大量研究结果已证实，根治性切除是保障外科疗效的首要条件［5］。

对于文献中常出现的“复发转移”一词，专家组认为复发是个相对的较大概念，涵盖了因“转移”而导致的复发。

对于HCC伴有大血管侵犯例如门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）或肝静脉癌栓（hepatic vein tumor thrombus，HVTT）的肝切除术，多数已难以达到根治性切除［4, 6］，但由于临床上有部分此类病人接受手术，本共识也将其一并纳入讨论。

建议：（1）复发性HCC的诊断主要基于根治性肝切除术后再次发生肿瘤，如符合《2019规范》或EASL的临床诊断标准，即可做出临床诊断；组织病理学检查提供确定性诊断（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（2）HCC根治性切除定义为完全切除术前影像学和术中探查可发现的所有肿瘤结节，肝切缘病理学检查阴性，无大体血管和胆管侵犯，无淋巴结或肝外远处转移，多数AFP阳性病人，术后2个月内该标记物降至正常水平，影像学检查无新发肿瘤（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

多数（68%~96%）病人肝切除术后HCC复发发生在肝内，即肝内复发；少数可转移至肝外组织或脏器，即肝外转移，但常同时合并有肝内复发。文献报道仅有5 cm、多发性肿瘤（肿瘤结节2个或以上）或存在卫星灶、肿瘤包膜侵犯或缺失、MVI、术前肿瘤破裂、肿瘤细胞低分化、术前AFP水平升高和淋巴结转移等（证据等级：中；建议等级：一般建议）；远期复发的危险因素主要包括男性、肝硬化、HBV-DNA高水平、HBeAg阳性、白蛋白＜45 g/L、ICGR15＞13%等（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（2）早期HCC的术后复发风险可分为低、中、高三级。单发肿瘤直径＜2 cm，无MVI和卫星灶为低风险；单发肿瘤直径≥2 cm，肿瘤中或高分化，无MVI或卫星灶为中度风险；单发肿瘤伴有MVI、卫星灶或肿瘤低分化3个危险因素中的至少1个，或肿瘤结节数为2~3个，每个结节直径≤3 cm为高风险（证据等级：中；建议等级：一般建议）；（3）鼓励开展复发相关生物标记物尤其是液态活检研究，以建立更准确和动态化的术后复发风险预测工具。

目前，国际上尚无统一的术后复发监测标准和推荐方案。EASL指南（2018）建议术后第1年内每3~4个月监测1次，检查项目包括AFP和影像学检查（超声、CT或MRI）［6］。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2017）推荐术后2年内每3~6个月监测1次，其后每6~12个月进行监测，项目包括AFP，CT或MRI，必要时行胸部影像学检查。由于我国中晚期HCC行肝切除病例较多，早期复发的比例高于西方文献报道。因此，应适当增加术后2年内的监测强度。根据复发风险提出随访计划是较为有效和经济的监测方法。文献报道中对复发高风险者术后2年内每2个月进行1次超声和AFP检查，每3个月进行1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后超声和AFP延长至每3个月检查1次，增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫延长至每6个月检查1次。对于中、低风险者随访时间间隔可适当延长，术后2年内每2~3个月进行1次超声和AFP检查，每3~6个月进行1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后则分别延长至每3~6个月和每6~12个月检查1次。

目前，超声检查和AFP仍是HCC复发的首选监测手段［6］，但超声检查对分期较早的复发性HCC检出效果尚不理想，敏感度为63%，而AFP仅在20%~30%的分期较早复发性HCC病人中升高，并且在初发为AFP阳性的HCC病人中，复发后AFP转为阴性的比例为18%［24］。因此，当怀疑复发时应及时行增强CT或MRI检查，尤其是普美显增强MRI，对疑有肝外转移者行骨扫描或正电子发射计算机断层显像（PET-CT）［6, 24］。此外，除AFP之外的血清标记物如AFP异质体（AFP-L3）、PIVKA-II、CTC、cfDNA、7个microRNA等也可用于HCC复发监测［25］。

建议：（1）对于复发高风险的病人，术后2年之内每2个月复查1次超声和AFP，每3个月复查1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年之后时间可适当延长；对于中、低风险的病人，复查的时间间隔可适当延长（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（2）对超声、AFP或其他临床征象怀疑的复发转移者，及时行增强CT或MRI或其他相关影像学检查（证据等级：中；建议等级：强烈建议）；（3）对AFP阴性者建议检测PIVKA-Ⅱ等其它他标记物（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

目前，国际上尚无统一的术后复发监测标准和推荐方案。EASL指南（2018）建议术后第1年内每3~4个月监测1次，检查项目包括AFP和影像学检查（超声、CT或MRI）［6］。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2017）推荐术后2年内每3~6个月监测1次，其后每6~12个月进行监测，项目包括AFP，CT或MRI，必要时行胸部影像学检查。由于我国中晚期HCC行肝切除病例较多，早期复发的比例高于西方文献报道。因此，应适当增加术后2年内的监测强度。根据复发风险提出随访计划是较为有效和经济的监测方法。文献报道中对复发高风险者术后2年内每2个月进行1次超声和AFP检查，每3个月进行1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后超声和AFP延长至每3个月检查1次，增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫延长至每6个月检查1次。对于中、低风险者随访时间间隔可适当延长，术后2年内每2~3个月进行1次超声和AFP检查，每3~6个月进行1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后则分别延长至每3~6个月和每6~12个月检查1次。

目前，超声检查和AFP仍是HCC复发的首选监测手段［6］，但超声检查对分期较早的复发性HCC检出效果尚不理想，敏感度为63%，而AFP仅在20%~30%的分期较早复发性HCC病人中升高，并且在初发为AFP阳性的HCC病人中，复发后AFP转为阴性的比例为18%［24］。因此，当怀疑复发时应及时行增强CT或MRI检查，尤其是普美显增强MRI，对疑有肝外转移者行骨扫描或正电子发射计算机断层显像（PET-CT）［6, 24］。此外，除AFP之外的血清标记物如AFP异质体（AFP-L3）、PIVKA-II、CTC、cfDNA、7个microRNA等也可用于HCC复发监测［25］。

建议：（1）对于复发高风险的病人，术后2年之内每2个月复查1次超声和AFP，每3个月复查1次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年之后时间可适当延长；对于中、低风险的病人，复查的时间间隔可适当延长（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（2）对超声、AFP或其他临床征象怀疑的复发转移者，及时行增强CT或MRI或其他相关影像学检查（证据等级：中；建议等级：强烈建议）；（3）对AFP阴性者建议检测PIVKA-Ⅱ等其它他标记物（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

5.1 新辅助治疗 肝切除术前新辅助治疗仅对判断为可切除的HCC而言，总体上缺乏明显进展。降期治疗针对不可切除HCC，尽管与新辅助治疗概念不同，本共识仍对其主要方法作简要论述。

5.1.1 经动脉化疗栓塞 经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是研究较多的新辅助治疗措施。2000年国内一项纳入1725例病人的回顾性研究结果显示，术前半年内接受1次或多次TACE者，术后5年无复发生存（recurrence-free survival，RFS）显著优于未行此治疗者［26］。另一项针对可切除巨大HCC（直径≥10 cm）的多中心研究结果表明，术前TACE显著延长RFS，且并不增加术后严重并发症［27］。然而，2009年海军军医大学东方肝胆外科医院一项纳入108例直径≥5cm HCC病人的随机对照试验（RCT）显示，术前TACE组有5例（9.6%）因发生肝外转移或肝衰而失去手术机会；尽管1、3和5年RFS率高于直接手术组，但差异无统计学意义［28］。此外，针对可切除的复发性HCC，国内一项回顾性研究结果显示，术前TACE并不能显著延长再切除术后RFS［29］。因此，术前TACE新辅助治疗的价值和适应证仍需进一步探索。

5.1.2 经动脉放射栓塞 较早报道的经动脉放射栓塞（transcatheter arterial radioembolization，TARE）是将钇90（yttrium-90）微球作为放射治疗药物和栓塞剂，注入肝动脉后可在肿瘤局部微血管内积聚，而肝脏和其他器官接受的放射剂量极低，且由于钇90只发射β射线，因此放射防护较易实现。研究结果表明，该治疗可有效控制HCC进展，故已用于肝移植术前桥接治疗。一项回顾性研究共纳入31例术前TARE病人，其中25例行大范围肝切除（切除≥3个肝段），术后1年和3年OS率为96%和86%，中位RFS为34.2个月［30］。

5.1.3 放射治疗 三维适形放射治疗可使病灶照射剂量较高，而周围正常组织或器官照射剂量较低。2016年国内一项回顾性研究结果表明，对HCC合并PVTT者，治疗组较对照组的复发风险降低64%［31］。此后的一项多中心RCT（n=164）显示，对于可切除HCC合并PVTT的病人，术前放疗组的RFS率显著高于对照组［32］，表明术前辅助性放疗可能改善此类病人的肝切除预后，但目前尚缺乏针对较早期可切除HCC的相关文献报道。

5.1.4 系统治疗 以索拉非尼和仑伐替尼作为一线药物，瑞戈非尼作为二线药物的HCC分子靶向治疗已显示对晚期HCC的治疗效果。虽然纳武单克隆抗体（Opdivo）和帕博利珠单克隆抗体（Keytruda）应用于不可切除HCC，对比索拉非尼未能显著改善主要研究终点，但近期一项PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体的RCT获得阳性结果［33］，该联合治疗方案已获得FDA批准用于晚期HCC的一线治疗，用于肝切除和消融后辅助治疗的Ⅲ期试验正在进行［34］。目前，较多有关PD-1抗体单药或联合其他治疗方法用于肝切除术后辅助治疗的研究也正在开展。此外，一项Ⅲ期研究报道，索拉非尼联合TACE可用于HCC肝移植的桥接治疗［35］。近期已有此类治疗用于HCC术前新辅助治疗的会议报道。

5.2 降期治疗 既往HCC的降期治疗以TACE报道最多。在一项纳入831例不可切除HCC行该治疗的回顾性研究中，82例获得降期并达到可切除标准，其中43例接受肝切除，切除者术后OS明显高于降期后未切除者［36］。此外，也有报道肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）具有降期作用。一项回顾性研究纳入103例巴塞罗那（BCLC）C期病人，接受5氟尿嘧啶联合顺铂的HAIC化疗，其中12例（11.7%）治疗后获得降期并达到肝切除标准［37］。TACE联合靶向或免疫检查点抑制剂的降期效果值得期待，相关研究正在进行。

有研究结果表明，TACE联合门静脉栓塞（PVE）可能达到肿瘤降期和促进剩余肝脏体积增大的双重作用，联合治疗可使剩余肝脏体积平均增加7.3%，优于单独行PVE组的5.8%（P=0.035），且肝切除术后的RFS也显著优于后者［38］。

TARE也显示具有肿瘤降期作用。一项研究结果报道，对349例不可切除HCC病人行TARE治疗后，32例（9%）达到明显的降期效果，其中22例行肝移植，10例接受肝切除［39］。

联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）尽管并非直接的肿瘤降期治疗，但其可在短期内增加剩余肝脏体积，从另一个方面使部分不可切除HCC转化为可切除。国内一项研究结果显示，对45例巨大且不能根治切除HCC行ALPPS术，一期手术后肝脏体积平均增加56.8%，41例（91.1%）实现二期根治性切除［40］。目前，已有文献报道用多种微创治疗方法行肝脏分隔和门静脉栓塞。

目前仅有两个索拉非尼治疗获得降期后切除的研究报道，均只纳入了2例病人；尚无免疫检测点抑制剂用于降期切除报道。采用靶向药物联合免疫检测点抑制剂的相关研究正在进行之中。

建议：（1）不推荐TACE作为可切除的初发和复发性HCC的新辅助治疗（证据等级：高；建议等级：一般建议）。（2）有条件开展TARE的单位可考虑术前应用该治疗（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（3）对可切除HCC合并PVTT，可考虑行术前三维适形放射治疗（证据等级：高；建议等级：一般建议）。（4）对不可切除HCC可尝试使肿瘤降期或增加剩余肝脏体积，方法包括TACE、TARE、PVE、TACE联合PVE和ALPPS（证据等级：中；建议等级：强烈建议）。（5）鼓励开展靶向药物联合免疫检测点抑制剂，以及两种药物联合其他治疗用于HCC的新辅助或降期治疗的多中心临床研究。

5.3 术后辅助治疗 主要指HCC根治性切除术后的复发预防措施。

5.3.1 经肝动脉化疗栓塞 对术后TACE辅助治疗的研究结果尚不一致，可能与既往回顾性研究纳入病人的基线特征有选择性偏倚相关，例如观察组和对照组的HCC发病背景和复发风险程度可能存在差异。来自东方例如我国的研究多数倾向于该辅助治疗有效，而西方的研究结果则较多倾向于无效乃至有害。两项Meta分析均显示该治疗可能对多发且直径＞5 cm或合并肉眼血管侵犯的HCC具有一定的抗复发作用。复旦大学附属中山医院一项RCT研究结果证实，该治疗可以改善直径＞5 cm、多发或伴有MVI的HBV相关HCC的术后RFS和OS。天津医科大学肿瘤医院的一项RCT研究结果报道术后辅助TACE可降低合并PVTT的HCC病人的术后复发率。

5.3.2 内照射治疗 目前常用的治疗途径包括肝动脉灌注和局部方式粒子植入。中国香港的一项RCT研究纳入43例HCC根治性切除病人，其中21例术后接受碘-131微粒肝动脉灌注，22例未行该治疗。结果显示前者的RFS和OS均显著优于后者［41］。相似的结果见于一项澳大利亚的回顾性研究［42］，但新加坡的一项多中心RCT研究结果显示疗效尚不显著［43］。尽管迄今两个Meta分析均认为碘-131可改善远期预后，但仍需多中心大样本RCT研究加以证实。近期国内一项多中心RCT研究纳入156例HCC组织中HAb18G/CD147抗原阳性表达、接受根治性切除者，肝动脉灌注碘-131标记的HAb18G/CD147单克隆抗体（美妥昔单克隆抗体）显示有效降低早期复发率，主要有效对象为有MVI、肿瘤直径>5cm、肿瘤分化较差和肿瘤包膜不完整的复发高危病人［44］。此外，术中在肝切除创面植入碘-125粒子也在国内部分单位开展，一项RCT研究结果显示治疗组的RFS和OS较对照组显著延长［45］。

5.3.3 肝动脉或门静脉灌注化疗 HAIC或门静脉灌注化疗（portal vein perfusion chemotherapy，PVC）在术后辅助治疗方面的报道较少。国内一个小样本回顾性研究结果显示，术后辅助HAIC组（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和丝裂霉素联合方案）的5年RFS显著优于未化疗组［46］。目前，尚无相关的前瞻性或RCT研究。此外，一个回顾性研究结果显示，对于合并PVTT的HCC病人，术后辅助性PVC（n=67）较未行此治疗（n=334）可显著延长中位TTR，PVC组的累积复发率较未行治疗组显著降低［47］。

5.3.4 放射治疗 三维适形放射治疗可能在HCC术后抗复发中具有一定应用价值。北京大学肿瘤医院的一项研究表明，术后辅助性放疗在窄切缘（200 ug/L者，再切除的局部控制显著优于PRFA［65］。

6.1.2 补救性肝移植 因供体和费用的限制，补救性肝移植尚不能作为复发性HCC的常规治疗，但其疗效已被肯定。有研究结果表明，补救性肝移植的总体预后可能优于再次肝切除，与直接肝移植（初发HCC直接选择肝移植）具有相似的安全性和远期疗效，术后并发症发生率约20%，5年OS率达到40%~80%，并有OS长达189个月的文献报道。目前，补救性肝移植的供体来源包括心脏死亡器官捐献（DCD）供肝和活体供肝，指征也有所扩大，部分超Milan标准的复发性HCC也被认为适合该治疗，《2019规范》推荐UCSF标准作为HCC肝移植指征［4］。对于病人因肝硬化和肝功能失代偿等原因不适合其他治疗，或其他多学科治疗不能有效控制复发性HCC，补救性肝移植应当被充分考虑。

6.1.3 经动脉化疗栓塞 TACE是分期较晚的复发性HCC的最常用治疗手段之一。但对于分期较早者，3个研究结果均显示其疗效显著差于再切除或PRFA。国内一项大样本队列研究结果报道，TACE治疗后的5年OS率为27.7%，显著低于再切除（64.5%）或PRFA（37.0%）。目前TACE的主要适应证为分期相当于《2019规范》中CNLC分期的IIa、Ⅱb、Ⅲa期肿瘤，肝功能Child-Pugh分级 A或B级，PS评分0~2分，因各种原因不适合再切除、消融治疗、补救性肝移植的复发性HCC。

对于非根治性再切除或不完全消融的病人，或切除、消融或移植后出现多次肝内复发者，TACE对疗效有弥补作用。有研究结果报道该类病人TACE治疗后的中位生存期为9.4个月，优于未接受TACE治疗者的3个月。TACE联合靶向药物对晚期复发性HCC病人有一定的生存获益，有研究结果显示，索拉非尼联合TACE的中位OS为14个月，而单用索拉非尼为9个月［68］。另一项回顾性研究结果显示，该联合治疗的中位OS为30.7个月，而单用TACE为18.2个月［69］。目前有多项TACE联合PD-1抗体的临床试验正在进行。

美国的一项前瞻性研究表明，用钇90微球的TARE治疗对复发性HCC病人较为安全，3/4级肝脏相关不良事件发生率为10%，可有效延长无进展生存时间（progression-free survival，PFS），中位PFS为11.3个月，中位OS达22.1个月［70］。

6.1.3 放射治疗 多项研究结果表明，放射治疗可较好地控制肝内复发性HCC。有文献报道对185例不可切除的原发或复发HCC（直径≤5 cm）行立体定向放射治疗，其中111例（60%）此前接受了TACE，治疗后的1、2和3年局部控制率分别为99%、93%和91%；1、2和3年OS率分别为95%、83%和70% ［71］。Park等［72］报道77例毗邻重要器官的不可切除复发性HCC接受低分割三维适形放疗（3D-CRT），3和5年OS率分别为52.3%和40.9%，疾病控制率分别为79.5%和72.6%。文献报道质子放疗（PBT）对不可切除的复发性HCC的5年局部控制率>80%，5年生存率50%~60%［73］。

对复发性HCC伴门静脉或下腔静脉癌栓者，放疗可延长部分此类病人生存。Lou等［74］报道75例合并下腔静脉及右心房癌栓病人，低分割放疗后17例（22.7%）癌栓完全消失，1、2和3年OS率分别为38.7%、13.3%和5.3%。对于复发性HCC伴肝外转移者，放疗对于改善症状、延长生存有一定作用。一项研究报道134例HCC伴肾脏转移的病人接受3D-CRT、调强放疗、SBRT等，客观缓解率为38.3%，疾病控制率为93.6% ［75］。放疗对于孤立性转移灶和淋巴结转移也具有应用价值。

建议：（1）以国家卫健委《2019规范》相关内容作为复发性HCC治疗选择的基础。（2）对同时适合肝切除和消融治疗的病人，推荐再切除用于复发性HCC直径>3 cm，AFP>200 ug/L，肝切除技术上可行，剩余肝体积足够的病人；消融治疗用于复发性HCC直径≤3 cm的病人（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（3）推荐消融治疗联合TACE用于复发性HCC分期相对较晚但仍直径≤5 cm的病人（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（4）对不适合再切除、消融等治疗，或其他治疗失败的、肿瘤分期相对较早的复发性HCC，推荐补救性肝移植（证据等级：高；建议等级：一般建议）。（5）对不适合再切除、消融治疗或补救性肝移植的复发性HCC病人，推荐TACE或TARE治疗（证据等级：中；建议等级：强烈建议）。（6）对不适合再切除和消融治疗，或TACE不能控制的复发性HCC，可考虑放射治疗（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（7）对复发性HCC伴门静脉或下腔静脉癌栓，或肝外转移者，放射治疗可缓解症状和延长生存（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

6.2 系统性治疗

6.2.1 靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗 两个国际多中心RCT研究结果显示，索拉非尼组较对照组有效延长晚期HCC病人的OS和TTP。近年来有研究结果表明索拉非尼对肝移植后复发的HCC有较好疗效，韩国的一项小样本研究结果表明索拉非尼可使复发后中位OS从6.8个月延长至14.2个月［76］，另一项研究报道索拉非尼联合雷帕霉素可使中位OS达到（18.2±6.53）个月［77］。一项多中心Ⅲ期临床研究结果表明，仑伐替尼对晚期HCC的疗效非劣于索拉非尼（中位OS为13.6 vs. 12.3个月），并具有较好的安全性和耐受性［78］，但目前尚无仑伐替尼治疗复发性HCC的报道。

对索拉非尼治疗失败的晚期HCC，二线靶向药物瑞戈非尼可提高疾病控制率，延长OS和PFS；卡博替尼可使晚期HCC病人的中位OS由8.0个月延长至10.2个月，中位PFS由1.9个月延长至5.2个月［79］。Iavarone等［80］报道瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的肝移植术后复发病人，中位OS为12.9个月。一项比较多纳非尼与索拉非尼对晚期HCC的优效性试验取得阳性结果，并显示病人对多纳非尼具有良好的耐受性［81］，但尚无对复发性HCC的研究结果报道。

国内研究结果显示，索拉非尼与TACE联合治疗对复发性HCC的中位OS为14个月，而单用索拉非尼为9个月［68］。另一项回顾性研究结果显示，该联合治疗的中位OS较单用TACE显著延长（30.7 vs. 18.2个月）［69］。

研究表明，PD-1抗体与靶向药物联合治疗晚期HCC，可显著提高疾病客观缓解率，且耐受性良好。国内一项个案报道分析了纳武单抗联合靶向药物（包括索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等）对术后HCC肺转移的疗效，PFS为18个月，OS为20个月［82］，但相关证据尚有待积累。此外，阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体对复发性HCC的治疗作用尚待观察。

6.2.2 系统性化疗 既往研究认为，系统性化疗并不能改善不可切除的复发性HCC的预后，但一项纳入17例肝移植术后复发病人的研究结果表明，卡培他滨与支持治疗相比较可显著延长复发后的中位OS（22 vs. 7个月），达到与索拉非尼相似的生存获益［83］。

FOLFOX4方案已用于治疗不适合切除或局部治疗的晚期HCC［4］。一项多中心RCT研究结果证实，与阿霉素相比较，FOLFOX4方案可延长晚期HCC病人的中位OS（6.40 vs. 4.97个月）和PFS（2.93 vs. 1.77个月）。但系统性化疗对复发性HCC的疗效尚需积累更多证据。一项小样本回顾性研究结果显示，肝移植术后复发接受系统化疗后中位OS为16.6周，TTP为7周，未体现明显的客观缓解率。一项关于奥沙利铂治疗不可切除的复发性HCC的多中心II期试验显示，47%的病人可临床获益，中位OS为6个月，中位PFS为2个月，主要获益表现为肿瘤短期无进展而非肿瘤体积缩小，但其中22%的病人因不良反应而退出研究。

此外，国内一项多中心研究结果表明使用亚砷酸注射液的系统性治疗对改善中晚期HCC病人的生存质量，减轻疼痛和延长生存具有积极作用，该治疗被中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌诊治指南作为中晚期HCC药物治疗的二级推荐，然而也提出应注意监测和防止肝肾毒性。但亚砷酸对复发性HCC的治疗作用尚待进一步证实。

6.2.3 中药和姑息性治疗 目前，中药制剂如槐耳颗粒、华蟾素、丹参酮等已用于HCC术后辅助治疗，但对于复发性HCC的疗效尚需更多证据支持。此外，有研究结果表明抗病毒药物和免疫调节剂（胸腺肽、干扰素等）治疗可改善复发性HCC的预后。保肝药物（如异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷、双环醇、还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸等）对于改善肝功能、降低并发症发生率、提高治疗安全性等有一定作用［4］，但复发性HCC病人能否从中获益尚未见明确报道。

建议：（1）索拉非尼和仑伐替尼用于分期较晚的复发性HCC；对于一线靶向药物治疗后疾病进展者，推荐瑞戈非尼治疗（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（2）对全身情况和肝功能较好的病人，推荐靶向药物与TACE等的联合治疗（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（3）对全身情况和肝功能较好的病人，系统性化疗如使用FOLFOX4方案对部分晚期复发性HCC具有较好疗效（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（4）抗病毒药物、中药制剂、免疫调节制剂等治疗可改善预后（证据等级：低；建议等级：一般建议）。目前的相关证据较多来自于初发性HCC，多种治疗对复发性HCC的有效性证据尚不充分。鼓励对复发性HCC进行靶向药物、免疫检查点抑制剂、系统性化疗、中药制剂和其它治疗联合的多中心、大样本研究。

尽管既往对HCC术后复发进行了大量研究，但复发防治仍是严重影响HCC外科疗效的首要因素。科学选择外科治疗对象和手术时机、优化外科手术技术可从源头上减少复发风险，区别复发的单中心和多中心起源，个体化设计抗复发措施，多种措施科学合理的合并应用，积极保护肝脏储备功能，以及研发新的抗复发技术和药物，可能促进HCC复发预防的进步。

术后监测和复发早诊早治仍是延长生存的关键。根据个体复发风险设计更为合理、有效和经济的术后随访计划，提高病人对术后长期随访的依从性，研发更具敏感性和特异性风险评估和早期诊断标记物，可望进一步提高早期诊断水平。

以再切除、消融和TACE为代表的复发性HCC治疗尚难以取得更为满意的疗效。在多学科治疗为原则的复发性HCC治疗中，更应重视靶向药物和免疫治疗的作用，开展更多相关的高质量临床研究可望提供新的治疗方案。

开展更多的HCC复发机制研究，在各种组学研究的基础上建立个体化的复发防治，将是今后本领域的主要研究方向。

6.1 局部或区域性治疗

6.1.1 再次肝切除和消融治疗 再次肝切除（再切除）与经皮消融治疗是目前对临床分期较早的复发性HCC的主要治疗手段。

文献报道再切除术后5年生存率为35.2%~72.0%［61-62］。部分病人甚至可以从第三次或更多次肝切除中生存获益，但也有报道认为>3次的肝切除难以达到更好疗效［63］。一般认为，再切除对多中心起源的肝内远期复发的疗效优于单中心起源、已发生转移的肝内早期复发［64］。综合现有研究结果，提示TTR≥6个月的病人可考虑再切除，≥12个月者疗效相对理想，而≤4个月者可能不适合该治疗。由于术后复发病人剩余肝体积减小，肝脏储备功能存在不同程度受损，腹腔手术区粘连较重，以及病人心理上通常对再次手术存在顾虑，因此，需谨慎评估手术适应证。国内学者新近建立了复发再切除的生存预测模型，根据模型计算可为预测生存较好者推荐该治疗［23］。此外，手术切除对肝外孤立性的转移灶也具有良好疗效。目前，再次肝切除的主要适应证为：病人一般情况良好；肝功能一般为Child-Pugh 分级A级，无或仅有轻度门静脉高压症；无心、肺、肾等重要器官的严重基础性疾病；病灶单发，或多发但≤3个，直径≤3 cm，技术上可切除；预计再次肝切除后剩余肝脏体积可以良好代偿肝功能；无大血管侵犯或肝外远处转移［65］。

消融治疗技术包括经皮射频消融（percutaneous radiofrequency ablation，PRFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、激光消融（laser ablation, LA）和冷冻消融（cryoablation，CRA）等，以前3种较为常用，以PRFA应用最多。消融治疗具有操作简便、疗效较为可靠、并发症较少、住院时间较短等优势，尤其对于分期较早的复发性HCC，PRFA可获得与再切除相当的OS和RFS［66］，文献报道5年OS率为29.1%~80.0%。目前消融治疗的主要适应证为：一般情况良好；肝功能Child-Pugh 分级A或B级；无心、肺、肾等重要脏器的严重基础性疾病；病灶单发直径≤5 cm，或多发≤3个，直径≤3 cm；病灶不邻近肝门、下腔静脉或肝静脉根部、胃肠道、膈肌、心包、胆囊等；无腹水或腹水通过利尿剂可控制；无大血管或胆管侵犯和肝外远处转移。中山大学肿瘤中心的一项RCT研究结果显示，对于直径≤5cm的复发性HCC，TACE联合PRFA的5年OS率（46%）优于PRFA单一治疗（36%）［67］。

《2019规范》、EASL指南和既往大量研究都指出再切除与消融治疗的适应证有所不同, 但临床上有较多病人同时适合两种治疗，如何选择存在争议。迄今国内外5个回顾性研究表明两者的远期疗效相似，3个回顾性研究认为再切除优于消融，但尚无消融优于再切除的报道。海军军医大学东方肝胆外科医院的一项RCT研究结果显示，对分期在Milan标准内的复发性HCC，再切除与PRFA的远期生存差异无统计学意义，但对于复发性HCC直径>3 cm或AFP>200 ug/L者，再切除的局部控制显著优于PRFA［65］。

6.1.2 补救性肝移植 因供体和费用的限制，补救性肝移植尚不能作为复发性HCC的常规治疗，但其疗效已被肯定。有研究结果表明，补救性肝移植的总体预后可能优于再次肝切除，与直接肝移植（初发HCC直接选择肝移植）具有相似的安全性和远期疗效，术后并发症发生率约20%，5年OS率达到40%~80%，并有OS长达189个月的文献报道。目前，补救性肝移植的供体来源包括心脏死亡器官捐献（DCD）供肝和活体供肝，指征也有所扩大，部分超Milan标准的复发性HCC也被认为适合该治疗，《2019规范》推荐UCSF标准作为HCC肝移植指征［4］。对于病人因肝硬化和肝功能失代偿等原因不适合其他治疗，或其他多学科治疗不能有效控制复发性HCC，补救性肝移植应当被充分考虑。

6.1.3 经动脉化疗栓塞 TACE是分期较晚的复发性HCC的最常用治疗手段之一。但对于分期较早者，3个研究结果均显示其疗效显著差于再切除或PRFA。国内一项大样本队列研究结果报道，TACE治疗后的5年OS率为27.7%，显著低于再切除（64.5%）或PRFA（37.0%）。目前TACE的主要适应证为分期相当于《2019规范》中CNLC分期的IIa、Ⅱb、Ⅲa期肿瘤，肝功能Child-Pugh分级 A或B级，PS评分0~2分，因各种原因不适合再切除、消融治疗、补救性肝移植的复发性HCC。

对于非根治性再切除或不完全消融的病人，或切除、消融或移植后出现多次肝内复发者，TACE对疗效有弥补作用。有研究结果报道该类病人TACE治疗后的中位生存期为9.4个月，优于未接受TACE治疗者的3个月。TACE联合靶向药物对晚期复发性HCC病人有一定的生存获益，有研究结果显示，索拉非尼联合TACE的中位OS为14个月，而单用索拉非尼为9个月［68］。另一项回顾性研究结果显示，该联合治疗的中位OS为30.7个月，而单用TACE为18.2个月［69］。目前有多项TACE联合PD-1抗体的临床试验正在进行。

美国的一项前瞻性研究表明，用钇90微球的TARE治疗对复发性HCC病人较为安全，3/4级肝脏相关不良事件发生率为10%，可有效延长无进展生存时间（progression-free survival，PFS），中位PFS为11.3个月，中位OS达22.1个月［70］。

6.1.3 放射治疗 多项研究结果表明，放射治疗可较好地控制肝内复发性HCC。有文献报道对185例不可切除的原发或复发HCC（直径≤5 cm）行立体定向放射治疗，其中111例（60%）此前接受了TACE，治疗后的1、2和3年局部控制率分别为99%、93%和91%；1、2和3年OS率分别为95%、83%和70% ［71］。Park等［72］报道77例毗邻重要器官的不可切除复发性HCC接受低分割三维适形放疗（3D-CRT），3和5年OS率分别为52.3%和40.9%，疾病控制率分别为79.5%和72.6%。文献报道质子放疗（PBT）对不可切除的复发性HCC的5年局部控制率>80%，5年生存率50%~60%［73］。

对复发性HCC伴门静脉或下腔静脉癌栓者，放疗可延长部分此类病人生存。Lou等［74］报道75例合并下腔静脉及右心房癌栓病人，低分割放疗后17例（22.7%）癌栓完全消失，1、2和3年OS率分别为38.7%、13.3%和5.3%。对于复发性HCC伴肝外转移者，放疗对于改善症状、延长生存有一定作用。一项研究报道134例HCC伴肾脏转移的病人接受3D-CRT、调强放疗、SBRT等，客观缓解率为38.3%，疾病控制率为93.6% ［75］。放疗对于孤立性转移灶和淋巴结转移也具有应用价值。

建议：（1）以国家卫健委《2019规范》相关内容作为复发性HCC治疗选择的基础。（2）对同时适合肝切除和消融治疗的病人，推荐再切除用于复发性HCC直径>3 cm，AFP>200 ug/L，肝切除技术上可行，剩余肝体积足够的病人；消融治疗用于复发性HCC直径≤3 cm的病人（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（3）推荐消融治疗联合TACE用于复发性HCC分期相对较晚但仍直径≤5 cm的病人（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（4）对不适合再切除、消融等治疗，或其他治疗失败的、肿瘤分期相对较早的复发性HCC，推荐补救性肝移植（证据等级：高；建议等级：一般建议）。（5）对不适合再切除、消融治疗或补救性肝移植的复发性HCC病人，推荐TACE或TARE治疗（证据等级：中；建议等级：强烈建议）。（6）对不适合再切除和消融治疗，或TACE不能控制的复发性HCC，可考虑放射治疗（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（7）对复发性HCC伴门静脉或下腔静脉癌栓，或肝外转移者，放射治疗可缓解症状和延长生存（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

6.2 系统性治疗

6.2.1 靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗 两个国际多中心RCT研究结果显示，索拉非尼组较对照组有效延长晚期HCC病人的OS和TTP。近年来有研究结果表明索拉非尼对肝移植后复发的HCC有较好疗效，韩国的一项小样本研究结果表明索拉非尼可使复发后中位OS从6.8个月延长至14.2个月［76］，另一项研究报道索拉非尼联合雷帕霉素可使中位OS达到（18.2±6.53）个月［77］。一项多中心Ⅲ期临床研究结果表明，仑伐替尼对晚期HCC的疗效非劣于索拉非尼（中位OS为13.6 vs. 12.3个月），并具有较好的安全性和耐受性［78］，但目前尚无仑伐替尼治疗复发性HCC的报道。

对索拉非尼治疗失败的晚期HCC，二线靶向药物瑞戈非尼可提高疾病控制率，延长OS和PFS；卡博替尼可使晚期HCC病人的中位OS由8.0个月延长至10.2个月，中位PFS由1.9个月延长至5.2个月［79］。Iavarone等［80］报道瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的肝移植术后复发病人，中位OS为12.9个月。一项比较多纳非尼与索拉非尼对晚期HCC的优效性试验取得阳性结果，并显示病人对多纳非尼具有良好的耐受性［81］，但尚无对复发性HCC的研究结果报道。

国内研究结果显示，索拉非尼与TACE联合治疗对复发性HCC的中位OS为14个月，而单用索拉非尼为9个月［68］。另一项回顾性研究结果显示，该联合治疗的中位OS较单用TACE显著延长（30.7 vs. 18.2个月）［69］。

研究表明，PD-1抗体与靶向药物联合治疗晚期HCC，可显著提高疾病客观缓解率，且耐受性良好。国内一项个案报道分析了纳武单抗联合靶向药物（包括索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等）对术后HCC肺转移的疗效，PFS为18个月，OS为20个月［82］，但相关证据尚有待积累。此外，阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体对复发性HCC的治疗作用尚待观察。

6.2.2 系统性化疗 既往研究认为，系统性化疗并不能改善不可切除的复发性HCC的预后，但一项纳入17例肝移植术后复发病人的研究结果表明，卡培他滨与支持治疗相比较可显著延长复发后的中位OS（22 vs. 7个月），达到与索拉非尼相似的生存获益［83］。

FOLFOX4方案已用于治疗不适合切除或局部治疗的晚期HCC［4］。一项多中心RCT研究结果证实，与阿霉素相比较，FOLFOX4方案可延长晚期HCC病人的中位OS（6.40 vs. 4.97个月）和PFS（2.93 vs. 1.77个月）。但系统性化疗对复发性HCC的疗效尚需积累更多证据。一项小样本回顾性研究结果显示，肝移植术后复发接受系统化疗后中位OS为16.6周，TTP为7周，未体现明显的客观缓解率。一项关于奥沙利铂治疗不可切除的复发性HCC的多中心II期试验显示，47%的病人可临床获益，中位OS为6个月，中位PFS为2个月，主要获益表现为肿瘤短期无进展而非肿瘤体积缩小，但其中22%的病人因不良反应而退出研究。

此外，国内一项多中心研究结果表明使用亚砷酸注射液的系统性治疗对改善中晚期HCC病人的生存质量，减轻疼痛和延长生存具有积极作用，该治疗被中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌诊治指南作为中晚期HCC药物治疗的二级推荐，然而也提出应注意监测和防止肝肾毒性。但亚砷酸对复发性HCC的治疗作用尚待进一步证实。

6.2.3 中药和姑息性治疗 目前，中药制剂如槐耳颗粒、华蟾素、丹参酮等已用于HCC术后辅助治疗，但对于复发性HCC的疗效尚需更多证据支持。此外，有研究结果表明抗病毒药物和免疫调节剂（胸腺肽、干扰素等）治疗可改善复发性HCC的预后。保肝药物（如异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷、双环醇、还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸等）对于改善肝功能、降低并发症发生率、提高治疗安全性等有一定作用［4］，但复发性HCC病人能否从中获益尚未见明确报道。

建议：（1）索拉非尼和仑伐替尼用于分期较晚的复发性HCC；对于一线靶向药物治疗后疾病进展者，推荐瑞戈非尼治疗（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。（2）对全身情况和肝功能较好的病人，推荐靶向药物与TACE等的联合治疗（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（3）对全身情况和肝功能较好的病人，系统性化疗如使用FOLFOX4方案对部分晚期复发性HCC具有较好疗效（证据等级：中；建议等级：一般建议）。（4）抗病毒药物、中药制剂、免疫调节制剂等治疗可改善预后（证据等级：低；建议等级：一般建议）。目前的相关证据较多来自于初发性HCC，多种治疗对复发性HCC的有效性证据尚不充分。鼓励对复发性HCC进行靶向药物、免疫检查点抑制剂、系统性化疗、中药制剂和其它治疗联合的多中心、大样本研究。

尽管既往对HCC术后复发进行了大量研究，但复发防治仍是严重影响HCC外科疗效的首要因素。科学选择外科治疗对象和手术时机、优化外科手术技术可从源头上减少复发风险，区别复发的单中心和多中心起源，个体化设计抗复发措施，多种措施科学合理的合并应用，积极保护肝脏储备功能，以及研发新的抗复发技术和药物，可能促进HCC复发预防的进步。

术后监测和复发早诊早治仍是延长生存的关键。根据个体复发风险设计更为合理、有效和经济的术后随访计划，提高病人对术后长期随访的依从性，研发更具敏感性和特异性风险评估和早期诊断标记物，可望进一步提高早期诊断水平。

以再切除、消融和TACE为代表的复发性HCC治疗尚难以取得更为满意的疗效。在多学科治疗为原则的复发性HCC治疗中，更应重视靶向药物和免疫治疗的作用，开展更多相关的高质量临床研究可望提供新的治疗方案。

开展更多的HCC复发机制研究，在各种组学研究的基础上建立个体化的复发防治，将是今后本领域的主要研究方向。

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（2020-12-09收稿）

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