妊娠期抗病毒治疗是减少乙型肝炎病毒（HBV）母婴传播的有效措施，考虑到母乳喂养，部分患者选择在分娩后停药。在国家传染病医学中心第一届感染合作论坛暨首届东方国际感染病学术周上，首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授团队分享了抗病毒治疗及停药对慢性HBV感染孕妇产后肝炎的影响。胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、背景与意义

2020年中国癌症新发病例457万例，肝癌新发病例数41万例，位居第5位。2020年中国癌症死亡病例300万例，肝癌死亡病例数39万例，高居第2位。全球范围内50%-80%的HCC由HBV感染引起[1]。中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）-2020中期数据录入了自2012年1月1日至2020年5月29日共计28318例原发性肝癌患者数据，病因学分析共分析了22201例患者数据。结果显示，在我国，肝癌最为常见的病因是HBV感染，占比高达83.77%。

HBV的母婴传播是我国慢性HBV感染高流行率的一个重要原因。为了提高HBV母婴传播的阻断效果，对HBV感染的孕妇进行妊娠期抗病毒治疗已得到广泛推广。许多研究认为，与未接受抗病毒治疗的孕妇相比，HBV DNA高载量的孕妇在妊娠后1/3期进行抗病毒治疗可以显著提高HBV母婴传播的阻断率[2]。

孕妇在妊娠期间，高雌激素和孕激素会抑制免疫细胞的功能，分娩后，由于激素水平下降，对机体免疫功能的抑制减轻，从而可能诱导对HBV的免疫应答，导致肝组织损伤，发生产后肝炎。有研究显示，相当比例的慢性HBV感染患者在分娩后出现产后肝炎，比例高达50%，特别是分娩后6个月内[3]。部分患者会出现严重慢性乙型肝炎，甚至肝衰竭[4]。

对于在怀孕期间服用抗病毒药物以防止母婴传播的孕妇，在分娩后何时停止抗病毒药物及其对产后肝炎发生的影响尚未达成共识。有学者建议使用短期抗病毒治疗，以降低高病毒载量和HBsAg超过4log10IU/ml的慢性HBV感染孕妇的母婴传播风险。也有观点认为，考虑到孕妇以及母乳喂养的安全性，建议孕妇分娩后不应该继续服用抗病毒药物。

本研究旨在探讨两个问题，一、是否用药与产后肝炎发生率的关系，二、停药时机与产后肝炎发生率的关系。研究结果将更准确地揭示替诺福韦酯（TDF）治疗和妊娠期间停药对产后肝炎发生的影响。

二、患者与方法 

1. 患者

这是一项针对HBeAg阳性、HBV DNA阳性孕妇的前瞻性观察队列研究。

纳入标准：1）HBeAg阳性和HBV DNA>105U/ml；2）入组前未服用抗HBV药物；3）无妊娠性高血压、胎膜早破、产前出血等疾病，妊娠期间无羊膜穿刺术史；4）无其他病毒感染（HCV、HIV、CMV等）；5）无肝出血、肝硬化。

入组后，根据孕妇是否接受抗病毒治疗的意愿分为两组，妊娠期未接受抗病毒治疗的组为对照组。在治疗组中，TDF抗病毒治疗在妊娠32周开始，分娩时立刻停药或在分娩后6周停药。在TDF抗病毒治疗期间，密切监测了不良反应，特别是肾功能损害。

2. 方法

1）分别在妊娠30-32周、抗病毒治疗4周、分娩前、分娩后2、6、12、24周检测HBV DNA、HBsAg、HBeAg和肝功能。

2）采用日立自动生化分析仪检测肝肾功能。

3）血清HBV DNA载量采用罗氏（Cobas扩增prep/CobasTagMan96）自动实时荧光定量PCR检测试剂（检测下限: 20IU/ml）。

4）HBsAg/anti-HBs和HBeAg/anti-HBe水平采用雅培2000微粒化学发光检测反应物。HBsAg水平检测范围为0.05~250IU/ml。如果HBsAg水平大于250IU/ml，则会自动稀释500倍。实际HBSAg水平是通过将测试值乘以500计算的。HBsAg0.1）。在产后立即停药和延迟至6周停药的患者之间，肝炎的发生率和流行率也没有显著差异。但值得注意的是，对照组中96.3%患者在分娩后12周内发生肝炎，立即停药组中92.3%的患者在分娩后12周内发生肝炎，分娩后6周停药组中，77.7%的患者在分娩后12周内发生肝炎（表3）。研究结论提示，产后立即或产后6周停用抗病毒药物不影响产后肝炎的发生，但延迟停药可能会推迟产后肝炎的发生。

表3. 产后肝炎的发生情况

5. 产后肝炎的相关因素分析

Logistic回归分析结果显示，分娩后肝炎的发生与患者的年龄，抗病毒治疗，入组前、分娩前HBV DNA含量，立即停用抗病毒药物无关（表4）。研究证实了对于慢性HBV感染孕妇，产后立即或产后6周停药不影响产后肝炎的发生，提示妊娠期是否抗病毒治疗、分娩前HBV DNA含量和停药时间并不能预测肝炎的发生，但延迟停药可能会延缓肝炎的发生。

表4. 产后肝炎的相关因素分析

6. 新生儿出生时的HBV标记物及阻断HBV母婴传播的效果

共分娩新生儿346例，其中男性189例，女性157例，体长50.07±1.07 cm，体重3311.78±24.04g，胎儿畸形7例（并指5例，生殖器畸形1例，隐睾1例）。在326例出生时获得静脉血HBV血清标志物的新生儿中，41.4%（135）为HBsAg阳性（HBsAg >0.05 IU/ml），HBsAg水平为0.14 (0.08-0.41) IU/ml。96.3%（314）为HBeAg阳性（HBeAg >1.0 S/CO）。本研究中所有新生儿在出生后6小时内接受抗HBV HBIG 100IU注射和10μg乙型肝炎疫苗，并在出生后1个月和6个月返回社区接种乙肝疫苗。在本研究中，共纳入了262例新生儿接受阻断HBV母婴传播的随访结果，治疗组（155/156，99.35%）和对照组（9/106，90.56%）的阻断成功率显著不同(X2=12.132，p