*仅供医学专业人士阅读参考

佩米替尼为FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者带来超长生存获益。

胆管癌起源于胆管上皮细胞，是发病率仅次于肝细胞癌的第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%-15%。近30年胆管癌的发病率和死亡率在全球范围内呈明显上升趋势。肝内胆管癌发病隐匿，极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分病人确诊时通常已处于晚期，缺乏有效治疗方法。即使行根治性切除术，肝内胆管癌术后仍然极易复发和转移，根治术后的患者5年总体生存率为25%-40%[1]，但对于无法手术的患者来说，5年生存率极低。

为向一线临床医生提供关于疾病诊疗方案的思考，“罕见靶点精准治疗”研讨会邀请多位临床医生为我们分享胆管癌的精彩诊疗案例，并邀请多位领域大咖参与点评。以下为一例成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排晚期肝内胆管癌病例分享，下面一同回顾这一精彩病例所带来的临床借鉴与思考。

▌病史信息

基本信息：女性，62岁。

现病史：2020年5月无明显诱因腹痛、腹胀于当地医院就诊。

检查提示：

①肺部CT提示双肺散在实性结节，考虑转移瘤；

②腹部CT提示肝内多发结节、肿物影，考虑胆管细胞癌并肝内转移；

③骨扫描提示T2右侧椎板、左侧第3后肋骨质破坏，考虑转移。

病理诊断结果提示为肝内胆管细胞癌

▌初步诊断

肝内胆管细胞癌并全身多发转移（Ⅳ期）。

▌诊疗经过

外院治疗经过：

2020年5月至2021年3月，使用仑伐替尼+帕博利珠单抗方案治疗；因疾病进展，于2021年3月至2021年5月，阿帕替尼（0.25g，QD）靶向药治疗。

本院治疗经过：

2021年6月，患者突发呕血，伴明显腹痛、腹胀，到我院就诊。

急诊胃镜检查提示为慢性浅表性胃炎伴糜烂，经内科治疗后出血停止。

图1. 胃镜检查（2021年6月）

实验室检查结果提示：

表1. 实验室检查（2021年6月）

血红蛋白（Hb）

113 g/L

总胆红素（TBIL）

63.1 umol/L

白蛋白（ALB）

38 g/L

凝血酶时间（PT）

11.5 S

血肌酐（CR）

98 umol/L

糖类抗原199（CA-199）

&>11060 U/mL

腹部CT检查提示：肝内存在多发散在占位，考虑肿瘤。

图2. 腹部CT检查（2021年6月）

ECOG评分：2分。

Child-Pugh分级：B级8分（肝性脑病1分，腹水2分，白蛋白1分，胆红素3分，PT1分）。

基因检测：外周血ctDNA-NGS检测提示：FGFR2融合/重排。

表2. 外周血基因检测（2021年6月）

▌2021年7月开始服用佩米替尼治疗

患者规律口服佩米替尼治疗，1个月后复查结果显示：患者TBIL进行性下降（图3）；无机磷有轻微升高（图4），持续观察，暂无需进行药物处理。

图3. TBIL变化（单位：umol/L）

图4. 无机磷变化（单位：mmol/L）

治疗后，患者CA-199从11060 U/mL降到6438.35 U/mL（图5）。

图5. CA-199（2021年8月11日，单位：U/mL）

腹部增强CT检查显示：对比治疗前后，肿瘤稍有缩小（图6）。整体评价为：疾病稳定（SD）。

图6. 腹部 CT（治疗一个月前后对比）

患者继续口服佩米替尼治疗，3个月后复查腹部增强CT，显示病灶无明显进展，整体可控（图7）。评价为SD。

图7. 腹部 CT（治疗三个月前后对比）

▌外院实验室检查结果

经过治疗，患者TBIL由63.1 umol/L降至13.6 umol/L，肝功能恢复正常（图8）。

图8. TBIL复查结果（单位：umol/L）

经过5个月药物治疗，患者CA-199数值从11060 U/mL下降到916 U/mL（图9）。

图9. CA-199复查结果（单位：U/mL）

分别于2021年11月、2022年4月和2022年6月复查腹部CT（图10），结果均提示为：部分缓解（PR）。

图10 . 腹部CT（左：2021年11月；中：2022年4月；右：2022年6月）

病例分析

该病例是一例肝内胆管细胞癌并全身多发转移（Ⅳ期）患者，在2020年5月至2021年3月期间进行仑伐替尼+帕博利珠单抗方案治疗，疾病进展后于2021年3月至2021年5月应用阿帕替尼治疗，仍效果不佳。

佩米替尼是一种选择性FGFR1/2/3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长[2]。患者基因检测结果显示：FGFR2融合/重排，患者于2021年7月开始使用佩米替尼治疗，用药1个月疗效评估为SD，用药第5个月评估为PR后续持续PR。截至目前，患者已用药19个月，期待后期能有更好的生存获益。

图11. 患者病程示意图

专家点评

胆管癌具有极强的肿瘤异质性，根据肿瘤在胆道中的位置分为肝内或肝外（肝门周围和远端），全面的基因组分析发现胆管癌患者存在几种潜在致癌变异，包括编码FGFR的基因。根据一项美国数据[3]显示，FGFR基因变异广泛分布于多个癌种，最常见于尿路上皮癌（32%），其次乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、肺鳞癌（13%）、卵巢癌（9%）。在中国，数据[4]显示FGFR基因变异最常见于结直肠癌（31%），其次胃癌（16%）、乳腺癌（14%）。FGFR2融合/重排几乎仅见于肝内胆管癌，发生率为10%-16%[5]。

佩米替尼是全球首个获批治疗FGFR2融合/重排的胆管癌精准靶向药物，其关键性上市研究FIGHT-202研究[5]旨在探索佩米替尼治疗经治晚期胆管癌患者的疗效与安全性。该研究是针对既往接受过至少一次治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者进行的一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期研究，共入组107例携带FGFR2融合/重排的患者。所有伴FGFR2融合/重排受试者接受佩米替尼治疗后，客观缓解率（ORR）35.5%，疾病控制率（DCR）达82.2%，中位无进展期（mPFS）为6.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为7.5个月，中位总生存期（mOS）为21.1个月。在2021 ASCO更新的研究[6]随访数据中，ORR达37%，mPFS达7.0个月， mOS达17.5个月，同时，FGFR2融合/重排患者中应答者mOS长达30.1个月。

在针对既往接受过治疗的FGFR2融合/重排中国晚期胆管癌患者的多中心、单臂、Ⅱ期研究显示，受试者接受佩米替尼治疗后的ORR为60%，中位PFS为9.1个月[7]。两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，最常见不良事件为高磷酸血症，经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理，大部分不良事件预后良好[4,7]。

基于在上述临床研究中所展现出的优秀疗效与安全性，佩米替尼于2022年3月29日获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

以上病例介绍了一例肝内胆管癌晚期伴双肺转移和椎体转移的患者，肝内肿瘤负荷大，既往使用仑伐替尼+帕博利珠单抗进展、阿帕替尼治疗亦进展，在临床治疗中极为棘手。幸运的是，患者外周血基因检测提示存在FGFR2融合/重排变异，应用佩米替尼后患者获得了超过19个月的药物治疗持续时间（DOT），让我们看到了佩米替尼的在真实的优异疗效，期待后续佩米替尼能为更多胆管癌患者带来生存获益。

庞桦进 教授

副主任医师，博士

美国多特介入研究所访问学者

广东省医学会介入医学分会青年委员

广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会常委

广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会常委

广东省肝脏病学会微创治疗专业委员会委员

广东省医院协会血管疾病诊疗管理专业委员会委员

主持省基金

参与多本医学专著的编写

已经发表了多篇SCI和多篇中文核心文章

曾获得“羊城好医生”称号

南方医科大学南方医院肿瘤内科主任

国家临床重点专科学科带头人

南方医科大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员

广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员 

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会内科学组委员   

作为项目负责人承担国家自然科学基金6项，专注于肿瘤微环境评价、重塑及其在精准诊疗中的应用研究，作为一作或通讯作者发表SCI收录论文62篇，其中ESI高被引论文4篇，AACR最佳论文1篇，累计IF430，h-index:38，单篇最高被引353次，获发明专利6项，专利转化1项。

参考文献：

[1].科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组. 肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(1):15.

[2].Liu PCC, Koblish H, Wu L,et al. INCB054828 (pemigatinib), a potent and selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors 1, 2, and 3, displays activity against genetically defined tumor models. PLoS One. 2020 Apr 21;15(4):e0231877.

[3].Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

[4].Sun Y, Li G, Zhu W, et al. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med. 2020 Oct;8(20):1290.

[5].Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A,et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.

[6]Abou-Alfa GK. et al. Presented at ASCO 2021: Abstract 4086

[7]. Guoming Shi, et al. ASCO 2022, Abstract e16183.