作者简介

钟英奎 郅敏

中山大学附属第六医院消化内科

导读

肛瘘是克罗恩病（CD）管理中最具挑战性的并发症之一，因为它对现有的药物或手术治疗应答较差，复发率高，仅约50％的患者能在治疗过程中实现完全的瘘管闭合。现有的药物选择包括抗生素、免疫调节剂（硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤等）、抗TNF药物（英夫利西单抗，阿达木单抗），抗IL12/23药物（乌司奴单抗）和整合素受体拮抗剂（维多利珠单抗）等，外科手术的选择范围从挂线手术到大手术（如直肠切除术）和较新的选择（如视频辅助肛瘘治疗技术，video-assisted anal fistula treatment，VAAFT）等。

但在一些发展中国家，IBD经济负担不断加重，经济因素也限制了患者的治疗选择，如某些患者因为支付不起生物制剂的费用而转向其他疗法。本研究是来自发展中国家印度的单中心研究，描述了外科手术和药物疗法的治疗反应以及肛周瘘管克罗恩病的长期并发症，或许对我们有一定的启示。

内容

该研究为单中心回顾性队列研究，分析了自2005年1月至2018年12月在全印度医学科学研究所（AIIMS）炎症性肠病诊所接受随访的807名患者，其中81名（10％）合并肛瘘，最终分析中包括了65名肛瘘患者。纳入研究患者平均年龄为27.4±10.3岁，其中78.5％为男性，中位随访时间为45（IQR，24~66）个月。75.4％（n=49）的为复杂肛瘘（AGA分类）。55.4％（n=36）的患者接受了多个疗程（>5个疗程）的抗生素治疗。免疫调节剂，瘘管手术，生物制剂和转流手术治疗的完全缓解率分别为25％、42.8％、39.5％和45.4％（如图1.）。瘘管手术后的复发率最高（52.6％）。44.6％的患者接受药物治疗（免疫调节剂为21名，而生物制剂为8名），而46.1％的患者接受手术作为一线治疗。

研究队列中，随访结束时死亡4例（6.1％），2例患者因急性冠状动脉事件死亡，1例患者因结肠腺癌死亡，1例死因不明。所有患者在死亡时均存在活动性瘘管。

单因素、多因素分析结果表明，脓肿存在与否是瘘管完全闭合的独立预测因素（P=0.02），多分支瘘管，复杂性肛瘘，肛门直肠狭窄的存在，生物制剂的治疗以及CD肠外表现均未发现有意义（P＞0.05）。

图1 . CD肛瘘不同治疗方案的反应

CD肛周瘘管缓解的定义为：

完全缓解：与基线相比，连续两次随访（相隔至少4周）所有瘘管闭合，即用手指轻压，但无瘘管引流。

部分缓解：至少连续2次随访（相隔至少4周），从引流性瘘管较基线减少数量≥50％（英夫利西单抗和阿达木单抗治疗则14周后进行评估）。

复发：瘘管完全闭合后再次出现引流。

该中心的药物治疗和手术治疗方案简述如下：

◆ 抗生素：沙曲硝唑，甲硝唑，环丙沙星和氧氟沙星；多疗程（>5个疗程）；联用免疫抑制剂

◆ 免疫抑制剂：硫唑嘌呤，6-MP和甲氨蝶呤

◆ 生物制剂：英夫利西单抗和阿达木单抗；或联合免疫抑制剂

◆ 外科手术：瘘管切除术（47.3％，n=18），挂线手术（23.7％，n=9），VAAFT（18.4％，n=7），瘘管切开术（7.8％，n=3）

◆ 转流手术：回肠造口术或结肠造口术，主要作为其他疗法失败的二线治疗

研究结论

药物治疗应作为CD肛瘘的一线选择，并且当患者负担不起生物制剂时，可以考虑使用免疫抑制剂。外科手术能提供暂时的改善，但与高复发率相关。无肛周脓肿预示着长期瘘管完全闭合。

解读

在发展中国家，CD治疗过程中的药物选择很大程度上受限于患者的经济能力，尽管该研究是印度一项单中心的回顾性研究，纳入分析的样本仅有65例患者，但其研究结果对国内CD肛瘘的治疗也有一定的参考价值。该研究指出，在发展中国家，尽管生物制剂是复杂瘘管的一线治疗选择，但因为成本高昂，仅不到50％的患者可以接受生物制剂治疗，当患者负担不起生物制剂时可以考虑免疫抑制或手术治疗。

现有的文献报道中，缺乏免疫抑制剂与生物制剂单独治疗CD肛瘘的疗效对比的直接证据，生物制剂常和免疫抑制剂联用。而本研究结果表明，在患者无力购买生物制剂的情况下，免疫调节剂或可在资源有限的国家被视为一线治疗。而使用抗生素不会导致瘘管完全闭合，但可以减少瘘管数量，并且可以提高对生物制剂治疗的应答率。

此外，本研究指出，通过外科手术能获得短期缓解，但与高复发率相关，由于选择手术治疗可能也是预后欠佳的原因，如存在复杂脓肿、复杂肛瘘等情况，因此，该观点还有待商榷。结肠/回肠转流手术一直被认为可促进肛瘘的愈合，该研究中有12（12/65）名患者选择转流手术，只有41.6％的患者获得了完整的瘘口闭合，而40％患者仍复发，这表明转流手术不是CD肛瘘的永久解决方案。所以该研究也指出，对于复杂肛瘘，药物治疗和手术治疗联合比两者单独治疗效果更好。鉴于CD肛瘘的炎症机制尚不明晰，药物治疗和手术治疗这两者的权衡仍需要更多的临床实践、前瞻性研究数据做进一步支持。

总而言之，该研究队列基于现有药物治疗和手术治疗选择，对不同的治疗方案在CD肛瘘的长期疗效进行分析，具有一定的参考价值（图2，该研究团队推荐的管理策略）：在经济受限的情况下，充分的引流和联合免疫抑制治疗能取到一定的效果。在现有治疗条件下，CD肛瘘的治疗仍需要更多的研究，未来，纤维蛋白胶注射，间充质干细胞填充等较新的治疗方法或许能提供更好的治疗选择。

图2. CD肛瘘管理策略

文献来源

Vuyyuru SK, Sahu P, Kedia S, Kante B, Kumar P, Ranjan MK, Sharma R, Makharia G, Gupta SD, Sahni P, Ahuja V. Long-term outcomes in perianal fistulizing Crohn's disease in a resource-limited setting: A cohort analysis. Indian J Gastroenterol. 2020 Oct 10. doi: 10.1007/s12664-020-01054-7. Epub ahead of print. PMID: 33040321.

作者：钟英奎 郅敏 来源：IBD学术派