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药苑杂谈

YAOYUANZATAN

根据《联邦食品、药品和化妆品法》FD&C Act 505，美国药品注册申请分为以下6类，分别是：

新药临床试验申请（Investigational New Drug，简称IND）；

新药上市申请（New Drug Application，简称NDA）；

简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，简称ANDA）；

非处方药申请（Over-the-Counter Drugs，简称OTC）；

生物制品许可申请（Biologic License Application，简称BLA）

药品主文件（Drug Master File，简称DMF）

本文小编带大家了解下中国仿制药如何在美国注册申请，即简略新药申请（以下简称ANDA），ANDA是美国食品药品监督管理局（FDA）用于审核和批准仿制药的流程。与此相关的主要法规包括《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法案）以及《联邦法规》第21章关于食品和药品的部分。

ANDA一般不需要提供临床前（动物）和临床（人体）数据来证明其安全性和有效性（即免毒理和临床），作为替代，申请人必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的。

按照《联邦食品、药品和化妆品法》第 505（j）章要求，拟向FDA递交申请ANDA的药品需符合以下条件：

1、仿制药必须依照FDA《经过医疗等同性评价批准的药品》（俗称"橙皮书"）上所列，由FDA选定的RLD/RS进行对照仿制;

2、其活性成份、剂型、规格、给药途径、适应症，要与RLD相同；

3、仿制药必须证明与RLD在生物效果上等同，即具有生物等效性；

4、必须按照美国联邦管理法21 CFR遵行药品生产管理规范控制生产过程；

5、无论中国还是美国，要求仿制药的质量必须等同或者是高于参比制剂的，这是获批的基本要点；

注意：如果原研药未被列为RLD，申请人可以提出公民请愿书，向FDA申请。

申报前，境内持有人/生产企业需要提前准备的工作如下：

1、FEI号，需生产企业向FDA申请，途径是发送邮件申请，FEI号相当于是企业的身份证号；

2、DUNS号，申请人、生产企业、美国代理US Agent都需要申请，在华夏邓白氏官网申请，DUNS号也相当于是企业的身份证号；

3、US Agent，FDA要求美国本土以外的企业必须指定美国境内的代理人，负责紧急情况和日常事务交流，以及接收来自FDA的邮件和文件等，为了高效、准确的给国内申请人传达FDA的信息，一般建议制药行业的人员担任US Agent；

4、ANDA号，这是ANDA申报时注册资料递交时必须有的号，可通过CDER NextGen Protal或者通过安全邮箱将申请人及产品信息发送至[email protected]，ANDA号对应于中国的受理号，不同之处在于ANDA号在申请表里需体现，所以要提前申请；

5、ESG号，是用于注册资料递交的通道，也是需要提前准备的，申请人在拿到正式账号前，FDA会给申请人一个测试账号，测试通过后才能得到正式账号，为了保证网络的安全性，申请人需获得ESG证书，在FDA官网可免费下载；

6、User Fee System，是用户收费系统，需先申请账号才能缴费，申请人缴费时需根据收费类型选择，并备注Payment I.D. Number，之所以需要用户收费系统，是因为FDA收费种类复杂，且FDA面对全球客户，防止缴费混乱对不上号。

ANDA申报资料框架

按照ICH CTD通用技术文档的要求，其中模块1区域性行政信息，不属于技术性的，所以不属于CTD，中美属于不同区域，所以模块1差别比较大。模块2~5，对于固体制剂中美区别不大，但是对于经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药的，在中国即使是仿制药也要做毒理学（局部耐受性）试验，而在美国不用。简而言之，ANDA申报资料不包括模块4。

模块1：FDA于2019年发布了关于ANDA递交的内容和格式的行业指南

ANDA Submissions-Contentand Format of Abbreviated NewDrug Applications（Guidance for Industry，20 June,2019）

模块2、模块3、模块5中美区别不大，这里就不再赘述。

ANDA申报和审评流程

ANDA递交：

1、按照ICH M4的CTD格式整理资料，并以eCTD格式递交；

2、通过ESG通道递交资料；

3、收到CDER的letter，说明资料已经进入FDA数据库；

4、付GDUFA费，在资料递交后的10日内到账；

ANDA接收：

缴费后，FDA初步审查资料的完整性，并会在60天给答复。

1、第一种情况是ANDA无缺陷，FDA给申请人发受理信（Acceptance Letter）；

2、第二种情况是ANDA包含少于10个小缺陷，FDA将会通过电话、传真、电子邮件等方式通知发布IR (信息请求函)，让申请人在7个日历日内改正，若未按时补充所有需要的资料，FDA将拒收该ANDA；

3、第三种情况是ANDA包含1个或者多个重大缺陷，或10个以上的小缺陷，FDA将拒收该ANDA；

注：如果这边被拒收，只退75%的费用。

ANDA审评：

美国食品药品管理局( Food and Drug Administration，FDA) 药品审评与研究中心( CDER) 下设的仿制药部(Office of Generic Drug，OGD) 负责仿制药审评，并与执法部、药政事务办公室共同完成仿制药的审批。

技术审评员同步开展化学/微生物审评、生物等效性审评以及标签说明书的审评；

如以上均通过审查，FDA安排生产现场检查，主要检查工厂是否具有商业化生产能力、与注册申报资料的符合性情况，以及数据完整性审计。如现场检查未通过，则延期批准指导工厂达标；

如生物等效性存疑或不可接受，则出具生物利用度缺陷通知；

如化学/微生物审评或标签存在问题，则出具不予批准通知；

在审评过程中，FDA会发布3种类型的缺陷类型，发给US Agent，分别如下：

信息请求函（In formation Request，简称IR）：IR是在申请评估期间发给申请人的一封信，要求申请人提供进一步的信息或澄清已经提供的信息，这些信息是必需的或有助于完成学科评估的。

学科审批函（Discipline Review Letter，简称DRL）：DRL是一封信函，用于传达FDA对学科评估员和/或评估小组在该学科评估结束时就其收到的ANDA部分发现的可能缺陷的初步想法。

技术审评过程中可能有多个IR或DRL，IR在整个审评过程中都有可能出现，不同学科的答复时间不同，DRL一般在审评中期发出，一般需要在30天内回复，但这些都不影响审评计时；

完全回应函（Complete Response Letter，简称CRL）：如果申请人没有在FDA要求的时限内回复IR、DRL，在审评周期完成后，FDA会把IR、DRL中的缺陷再次发CRL中。一旦进入CRL会延长审评计时，根据缺陷的严重程度，审评计时延长3至10个月。

ANDA相关法律法规、指导原则

《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法案）：是美国的基本食品和药品法，这项法案赋予了FDA对食品、药品、化妆品和医疗器械的监管权，并规定了相关审批和监管程序。

《联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）第21章：该章节包含了与食品和药品相关的法规，其中21CFR第314部分特别涉及仿制药的申请程序和要求；21CFR第320部分：生物利用度和生物等效性要求。

政策和程序手册（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）：CDER的政策和程序手册记录了CDER员工遵循的内部规程和流程，以帮助规范内部和外部的药物审查活动。第5200章涵盖仿制药的工艺和活动。

FDA指南：FDA发布了大量指导文件，详细说明了ANDA申请的要求、文件准备、评估标准等内容。这些指南为申请人提供了有关如何准备并提交ANDA申请的具体指导。

ANDA注册费、上市后维护

仿制药作为提高药物可及性与可负担性的一类药物，2012年以前，注册审评是不收取任何费用的，但当时仿制药申请积压严重，从申报到获批需要3~5年的时间。

美国国会于2012年首次颁布了仿制药使用者费用修正案（Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA），该法律要求制药行业支付一定的用户费用，以补充仿制药申请的审评以及现场检查的费用，减少仿制药申请积压，缩短审评时间，增加基于风险的现场检查等，其目的是加快公众获得安全有效的仿制药，并降低行业成本。

GDUFA必须每五年重新授权一次，于2017年更新（GDUFA II），于2022年更新（GDUFA III）；

目前收费种类分为以下四种：ANDA审评费、DMF审评费，在审评时一次性缴纳；项目费（Program fee)、设施费（Facility fee），是上市后每年缴纳一次。

ANDA：仿制药审评费

DMF：原料药审评费

Program：项目费是首个ANDA获批后需要每年缴纳的，根据企业已获批的ANDA数量，FDA收取的费用也不一致。Large Size代表企业获批的ANDA数量在20个及以上，Medium Size代表企业获批的ANDA数量在6~19个之间，Small Size代表企业获批的ANDA数量在5个及以下。

Facility：场地费也是首个ANDA获批后需要每年缴纳的，区分境内Domestic和境外Foreign，GDUFA规定海外场地比美国国内场地多收取15,000美金的费用用于海外检查差旅费。分为境内API、境外API；境内制剂FDF场地、境外制剂FDF场地；境内制剂CMO场地、境外制剂CMO场地；

注：如果国内某A企业既生产原料药，又生产制剂，那场地费就根据高的那个费用缴，也就是缴纳Foreign FDF即可。

FDF和CMO如何区分：FDF是制剂生产商，CMO是合同生产商，如果国内某A企业委托某B企业生产，但A和B属于同一个集团的，则只需缴纳Foreign FDF即可。如果A和B是两家不相关的公司，那么A企业就是FDF制剂生产商，B企业就是CMO合同生产商，需分别缴费。

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