抑郁症是一项重大的全球心理健康挑战，它很常见且经常复发，全球患病率为 4.4%1。许多抑郁症患者发病于青春期中后期（如14至25岁），该年龄组的12 个月中位患病率为 4-5%。重度抑郁症 （Major Depressive Disorder, MDD）对教育、人际关系和就业产生负面影响，并且与肥胖、心脏病和早逝（包括自杀）具有相关性。MDD的特征是发生一次或多次重度抑郁发作，持续至少两周，并伴有情绪低落和/或对所有人的兴趣，愉悦感显着降低。根据全球疾病负担研究报告的数据，MDD 是导致残疾的主要原因。

目前的抑郁症生物医学模型将其概念化为一种神经网络紊乱，融合了广泛分布的大脑区域的变化，使用有效的抗抑郁药改善突触可塑性并作为单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）的调节剂2。尽管根据英国国家卫生与护理卓越研究所的指南3推荐一种全面的生物心理社会方法来治疗抑郁症，有证据表明心理干预、社会支持和锻炼很重要，但在中度或重度抑郁症中，药物治疗通常是必不可少的。虽然抗抑郁药是有效的，但三分之一到一半的MDD患者对多种抗抑郁药没有反应，甚至更多可能只能获得部分反应。对两项抗抑郁药试验无反应的抑郁症患者通常被归类为患有难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）。通常，个体必须等待至少 4 周才能对当前抗抑郁药产生潜在反应，并且副作用（如性功能障碍、减退、头痛、胃肠道症状、焦虑和躁动）很常见。

因此，有必要开发、测试和了解新药物或治疗方式的有效性，理想情况下，对于当前抗抑郁药失败的患者，起效更快，耐受性更好，并且可能比现有抗抑郁药更有效。2023年1月，Rachel Upthegrove团队发表了一篇综述，评估了针对重度抑郁症的新型和新兴生物疗法。THE LANCET 杂志接受并发表了他们的综述“Novel and emerging treatments for major depression”。研究者旨在使用系统的方法对新型生物疗法进行评估，以突出目前可用的最佳证据，特别强调效果机制，并提供新疗法可能在临床上有用的概述。

01、N-methyl-D-aspartate modulators

在与抑郁症相关的大脑区域中，谷氨酸的功能会受到干扰，慢性压力会增加谷氨酸的水平4。这种谷氨酸能激增会降低突触连接并导致γ-氨基丁酸(GABA)功能缺陷。谷氨酸和GABA，或它们在大脑不同区域的平衡，被认为是抑郁症的最终常见通路之一，也是抗抑郁作用的重点。

1.Ketamine（氯胺酮）

由于人们对氯胺酮新颖而快速的作用感兴趣，对氯胺酮的研究大幅增加。氯胺酮含有两种对映异构体，R-氯胺酮和S-氯胺酮。两者都是谷氨酸能药物，在大脑中作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂（图 1）。

图 1:氯胺酮的作用机制

氯胺酮还可以增加脑源性神经营养因子（BDNF）的转化率，一种参与神经可塑性的重要物质，已知在抑郁症中是非典型的。已报道氯胺酮和其他药物的脑活动区域（图2）。临床上用于抑郁症的氯胺酮可以静脉内、肌肉注射, 片剂形式和鼻内给药（艾氯胺酮现已获得美国食品和药物管理局 [FDA] 的许可，但尚未获得国家卫生与临床优化研究所的批准）。静脉注射剂量通常为 0.5 mg/kg，持续 30-40 分钟，同时监测血压、心率和体温，可单独给药或作为另一种抗抑郁药的辅助药物。荟萃分析评估了氯胺酮的疗效，大多数研究侧重于氯胺酮在TRD中的应用。氯胺酮注射似乎可有效缓解 TRD 的抑郁症状。在七项安慰剂对照随机对照试验（RCTs）中，与安慰剂相比，氯胺酮治疗后的抑郁评分显着降低。鼻内艾氯胺酮在作为一种公认的抗抑郁药的辅助用药时对至少两种先前的抗抑郁药无反应的人群中发现了类似的效果模式，尽管证据存在一定范围的偏差。治疗通常每周进行两次，一项为期28天的三项短期临床试验的随机、双盲、主动对照研究表明，与安慰剂相比，艾氯胺酮与口服抗抑郁药一起给药可改善抑郁症状。在接受电休克疗法 (ECT) 的 TRD 患者中，根据 GRADE 标准建立的低质量证据表明，氯胺酮和异丙酚（一种普通麻醉剂）的组合可在单次 ECT 疗程后迅速减轻抑郁症状。虽然这种治疗效果的信号很重要，因为接受 ECT 治疗的人的发病率很高，但没有证据表明氯胺酮药物是治疗 TRD 时 ECT 的有效替代品。氯胺酮药物可以减少MDD患者自杀倾向的证据相互矛盾，并且对任何效果的稳定性，性质和持久性仍然存在疑问。

图2: 报告新型和新兴抑郁症治疗方法的效果位置

2.右美沙芬

氯胺酮及其声称的作用方式提供了原理证明，即靶向谷氨酸信号的药物在新型抗抑郁药的开发中可能很重要。已知右美沙芬可抑制 NMDA 受体并对 5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白有影响，它已在美国获准用于假性延髓影响。包括 2 期试验在内的临床研究在啮齿动物模型中取得了积极的结果，表明在6 周的随访中，联合使用右美沙芬和安非他酮比单独使用安非他酮对 TRD 患者的缓解率更高（47% 对 16%）。在大型 3 期 GEMINI 试验（n=327）中，与安慰剂相比，右美沙芬和安非他酮联合治疗1周后至 6周后蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表得分显着降低。

2022 年 8月19日，FDA 批准了右美沙芬加安非他酮组合用于治疗 MDD。

3.艾美沙酮

艾美沙酮是外消旋美沙酮的阿片类药物非活性异构体，它以低亲和力和效力与 NMDA 受体结合。艾美沙酮抗抑郁作用的潜力可能与增加血浆 BDNF 或通过 NMDA 受体复合物改变突触可塑性有关。据报道，艾美沙酮不具有临床意义的阿片类药物作用，并且不认为人们有可能滥用它。尽管该药物对单胺受体也有亲和力，但这种结合的程度使得单胺受体作用不太可能成为主要机制。在一项 2a 期、安慰剂对照、双盲试验中，MDD 患者在当前的抑郁症发作期间对 1 到 3 种抗抑郁药没有反应，并且正在服用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，一种 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或安非他酮，在每天口服艾美沙酮 4 天和 7 天后，抑郁症状有显着改善，并在最后一次给药后持续 1 周。

02080-3

参考文献

参考文献

[1] H Herrman, C Kieling, P McGorry, R Horton, J Sargent, V Patel. Reducing the global burden of depression: a Lancet–World Psychiatric Association Commission

Lancet, 393 (2019).

[2] RS Duman, GK Aghajanian, G Sanacora, JH Krystal. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med, 22 (2016).

[3] National Institute for Health and Care Excellence: Depression in adults: treatment and management. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (2022), Accessed 5th Dec 2022.

[4] G Sanacora, G Treccani, M Popoli. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders  Neuropharmacology, 62 (2012).

供稿 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

排版 | 可洲