来源：雪球App，作者： 北北药谈，（https://xueqiu.com/9835549519/221980462）

2022年6月5日，NEJM Evidence期刊上刊登了《Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma》，度伐利尤单抗联合曲美木单抗（D+T）治疗不可切除的肝细胞癌的研究结果。追踪各种会议和期刊上的研究数据的更新，本身就是一件辛苦的事情，但不追踪，看到自己制作的幻灯，老是讲以前的数据，如鲠在喉的感觉也是让人难受，遂整理D+T晚期HCC一线数据如下，且加入有关HCC多靶点联合方案应用的机制探讨，以飨读者。

背景                                                                                                                                    单次高启动剂量的tremelimumab（抗CTLA-4单抗）加上durvalumab（抗PD-L1），一种称为STRIDE（单次tremelimumab联合间隔durvalumab给药）的输注方案，在不可切除肝细胞癌的II期试验中显示出令人鼓舞的临床活性和安全性 (Study22)。

通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1通路恢复肿瘤免疫

在启动阶段，Tregs通过消耗由CD4+T细胞产生的白细胞介素-2来抑制幼稚CD8+T细胞的激活。效应Tregs通过CTLA-4/B7途径抑制抗原呈递细胞的成熟。此外，幼稚的CD8+T细胞通过在表面表达CTLA-4而失活，CTLA-4与抗原呈递细胞上的B7结合，从而抑制CD8+T细胞的激活。

抗CTLA-4抗体通过结合幼稚T细胞上的CTLA-4阻断抑制信号(①).抗PD-L1抗体阻断激活的CD8+T细胞表达的PD-L1抑制信号(②).抗CTLA-4抑制Treg上B7和CTLA-4之间的结合(③). 最后，CD8+T细胞被诱导和激活成为CTL(④).在效应期，PD-L1在癌细胞和肿瘤浸润巨噬细胞上表达(①).抗PD-1/PD-L1抗体阻断抑制性信号传导(②).抗CTLA-4抗体通过ADCC消除肿瘤组织中的Tregs(③).这些阻断CTLA-4和PD-1/PDL1通路的作用恢复了CTL在肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤活性。

注释：效应性Treg是一群已经接受过抗原刺激、活化程度比较高且具有较强的免疫抑制功能的Treg细胞

研究设计                                                                                           

研究结果

共有1171名患者被随机分为三组：STERID组（393例）、durvalumab组（389例）或sorafenib组（389例）。STERID组的中位总生存期为16.43个月（95%可信区间[CI]，14.16至19.58），度伐利尤单抗组为16.56个月（95%可信区间，14.06至19.12），索拉非尼组为13.77个月（95%可信区间，12.25至16.13）。36个月时的总生存率分别为30.7%、24.7%和20.2%。STERE与索拉非尼的总体生存风险比为0.78（96.02%可信区间，0.65-0.93；P=0.0035）。度伐利尤单抗单药治疗的总生存率不低于索拉非尼（危险比，0.86；95.67%CI，0.73-1.03；非劣效边际，1.08）。三组患者的中位无进展生存率无显著差异。

STERID患者中有50.5%发生3/4级TEAE，度伐利尤单抗患者中有37.1%，索拉非尼患者中有52.4%发生3/4级TEAE。

D+T组的最终OS数据并不亮眼，这也许是最新版的NCCN 2022版肝胆管指南晚期HCC系统治疗一线推荐方案中，仍然是只把T+A作为优先推荐方案。

随着T+A，D+T，O+Y等双免疫及免疫联合抗血管生成组合方案在晚期HCC一线、二线的数据的不断刷新，使得真实世界中方案的应用与指南推荐存在一定的出入。下图展示的是可能存在的一线、二线、三线及后线的序贯方案组合。

在晚期HCC一线推荐方案中，可选的是T+A和D+T，从现有数据来看，虽然两者没有头对头比较，但数据差异性还是蛮大的，T+A组的中国亚组患者mOS数据甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未获得批准上市，也限制了D+T在真实世界中的应用。但随着HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的阳性结果，获批没问题，在解决了Treme的上市问题后，真实世界中，晚期肝癌首选应该是 T+A 方案，存在贝伐珠单抗的治疗禁忌才有可能考虑 D+T方案。

而在晚期HCC二线上，原本处于一线推荐方案的索拉菲尼、仑伐替尼在真实世界中更可能在一线免疫联合方案失败后成为首选。而原本处于2线的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗，则将成为3线方案。

而随着免疫为基础的联合方案成为诸多癌种的标准方案，在高度异质性的HCC领域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等组合方案，将逐步成为主流。

我们也看到：

2022年5月6日，信达生物在ClinicalTrials.gov网站上注册了一线肝癌的一期临床研究，采用PD-1抗体+CTLA-4抗体+VEGF抗体联合治疗，其中CTLA-4抗体探索2个剂量，因而设置了2个arm。

2022年4月20日，复宏汉霖公布，公司自主研发的PD-1抑制剂H药汉斯状® (斯鲁利单抗)联合汉贝泰®（贝伐珠单抗）以及联合HLX07（创新型抗EGFR单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的2期临床试验申请获NMPA批准。

III期HCC系统治疗研究

我们也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，康宁杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，在晚期HCC一线的探索结果。

整体而言，HCC未来的治疗方案，多靶点组合方案是其中具有前景的一种方式。

参考文献

Kudo M. Liver Cancer. 2022. PMID: 35634425. 

Kelley RK, et al. J Clin Oncol. 2021. PMID: 34292792.

DOI:网页链接