佝偻病，历史上曾被称为“英国病”，是一种常见疾病。光照不足或者摄入不足从而引起维生素D缺乏，导致长骨生长板矿化障碍和骨矿物质表面磷缺乏，是佝偻病的主要病因。遗传性低磷血症性佝偻病的发病机制更为复杂。

目前关于儿童维生素D的补需剂量需要进一步明确，现有的指南具有片面性，甚至不同指南之间可能存在相互矛盾，而且遵循这些指南进行治疗并不能根除佝偻病。

英国谢菲尔德大学Bishop教授等从佝偻病发生的历史背景、病理生理机制、分类及维生素D缺乏的定义、监测、流行病学、不同人群中补充治疗的特点及预防等方面进行了研讨，该文发表在2014年5月10日出版的The Lancet杂志上。

100多年前的英国，大约25%以上的儿童患有佝偻病。如今，佝偻病仍然是发展中国家儿童最常见的非传染性疾病之一，而且此病的发生在英国显示出上升的趋势，尽管缺乏相关数据。

佝偻病的典型表现为骨骼畸形和生长障碍。主要是下肢畸形，比如弓形腿、膝内翻及骨折改变，这些均能造成残疾。如果女孩出现骨盆变形，在分娩的过程中可能会导致死亡。骨容量长期减少，可能会对骨骼产生不利的影响，比如晚年可以出现骨质疏松性骨折。

佝偻病的病理学定义是指新骨矿化障碍，这就意味着已经形成的类骨质不能进行矿化（骨软化），生长板软骨不能钙化或者钙化减弱，同时可合并生长板畸形。大多数患者中，这些特征性改变都是由于维生素D缺乏所致，多伴有明确的病史，具有典型的生化学和影像学特征性改变。

是否存在维生素D阈值，比如低于此阈值，佝偻病就会发生，对此目前尚不明确。不过也有一部分患者，即使维生素D水平在正常范围内，体内钙吸收的能力也很强，但是进入到骨骼的钙总量很低。

一些少见病例，其中引起磷酸盐代谢障碍或者骨组织矿化异常的因素可能是导致骨骼畸形的主要原因。对于体内复杂的磷代谢稳态平衡还需要进一步了解。本文主要就这个问题进行讨论，兼顾其它有争议的领域，包括低水平维生素D在幼儿期骨折中的作用。

历史背景

早期关于佝偻病的描述主要是Whistle教授和Glisson教授，17世纪中叶时，这两位教授都在英国执医。佝偻病本身的起源不是很清楚，可能和德语的“wricken”相关，也即扭曲的意思。Glisson通过尸检准确地把佝偻病（软骨病）和出血性佝偻病开来，尽管他曾经建议把羊毛缠到腿上治疗佝偻病的方法是明显错误的。

1861-1862年，Trousseau教授发现，光照不足和营养不良可能是佝偻病的病因，并且给出合理的治疗方案，其中包括鱼肝油治疗。1890年，Palm教授总结，纬度升高（光照暴露减少）和佝偻病的发生有关。

1916年，Hess教授和Unger教授在纽约哥伦比亚社区进行了随机对照试验，发现鱼肝油治疗临床佝偻病具有明确的效果，这一研究把Mellanby教授的经典工作提上日程，他首先把鱼肝油放入粥中，喂食患有佝偻病的狗，这些佝偻病狗是因为缺乏光照而发病的，这种方法治愈了这些狗的佝偻病。Hess教授和Unger教授通过把佝偻病患儿暴露于阳光下，从而使其得到治愈。

Daniels教授及其同事发现，与仅给予正常饮食的婴幼儿相比，额外接受鱼肝油喂养的婴幼儿生长速度更快。

1932年，Windaus通过化学方法合成了维生素D2和维生素D3，随后Jeans教授和Stearns教授在美国孤儿院进行了一项临床研究，在这项研究中，接受母乳喂养的孩子，分别接受不同剂量维生素D2和维生素D3。

图1列出了维生素D治疗和监测剂量的转换系数。与每日给予1.5-3.4ug(60-135IU)婴儿相比，每日给予8.5-10ug(340-400IU)婴儿在1岁时平均身高多增长了2cm。和拿些服用高剂量的维生素D，没有接受日光照射的孩子相比，接受低剂量的维生素D治疗同时进行日光照射的孩子身高增长得更快。

后续的研究发现，每日摄入维生素D的剂量高于45ug（1800IU）时，身高增长就会变慢，当每日剂量减少到10-15ug（400-600IU）时，生长速率又会得到改善。最近的研究没有发现高剂量维生素D治疗可以引起生长缓慢。现在英国每日维生素D推荐剂量和最初的推荐剂量基本一致。

维生素D的代谢和作用

维生素D2（麦角骨化醇）仅能从食物中摄取，但是维生素D3（胆骨化醇）存在于鱼肝油和多脂鱼中，并且可以通过皮肤合成。日光照射，尤其是波长在290-315nm的紫外线B（UVB），可以将7-脱氢胆甾醇转变为前维生素D3。正常皮温下，经历数小时的皮温加热，前维生素D3异构化为维生素D3。

尽管人们希望以天然形式存在的维生素D（维生素D3）的活性不断增强，但是，1932年，Jeans教授和Stearns教授把两种形式的维生素D加入到牛奶中，发现它们在预防佝偻病和改善线性生长方面具有相同的作用，同时两者能够同等程度的升高血清25-羟维生素D（骨化二醇）水平。

维生素D和维生素D-结合蛋白相结合，然后被转运到肝脏进行25-羟化（主要酶为CYP2R1），之后再进入肾脏。维生素D结合蛋白-25OHD复合物被分泌到肾小管，经过近曲小管上皮细胞的megalin和cubilin受体的内吞作用被重吸收，并在近曲小管上皮细胞线粒体25-羟D-1α-羟化酶（1α-OHase）的作用下，转变为活性代谢产物1,25(OH)2D（骨化三醇）。

CYP27B1酶缺乏时导致维生素D依赖性佝偻病1A型的发生，治疗上需要补充骨化三醇或者1α-骨化二醇。

维生素D受体是视黄酸受体的异二聚体，1,25(OH)2D和维生素D受体结合形成配体-受体复合物，启动基因的特异性应答反应元件。维生素D受体配体结合区域的基因发生突变导致部分佝偻病患儿可以通过补充高剂量的骨化三醇得到缓解，但是并不是所有DNA结合区域发生突变的患者对这种治疗都有反应。

如果婴幼儿出现此区域基因的突变，则可出现严重的低钙血症和佝偻病，可伴有典型的脱发表现。这样的孩子每日需要补充高剂量静脉钙剂，一直到2岁，之后口服高剂量的钙制剂。极少数的病例虽然具有完整的维生素D受体，但是由于蛋白交互作用异常，从而抑制或者减弱了转录过程。

1,25(OH)2D 和25OHD都是通过维生素D 24-羟化酶进行降解，此酶由CYP24A1基因编码，如果此基因缺乏，可以出现特发性婴幼儿高钙血症。图2显示了维生素D代谢通路。

1,25(OH)2D的主要功能是通过上调钙通道TRPV6、钙结合蛋白D胞内转运子及钙泵PMCA1b，导致钙从肠道逆浓度梯度向血液转运，从而增加了肠道的钙吸收。动物体内由于缺乏维生素D受体，钙吸收可以减少70-75%，然而血清中25OHD 和1,25(OH)2D的浓度是否存在一个切点，低于这个水平时钙吸收就会明显减少，目前对此还不是很清楚。

低水平的25OHD(25–50nmol/L)时，儿童钙吸收分数为0.34，高水平的25OHD(50–80 nmol/L)钙吸收分数为0.28，也就是说，和高水平的25OHD相比，25OHD水平降低时食物中会有更多的钙被吸收入血。

Need教授及其同事记录了319例关于成人钙吸收和骨剖面的数据，结果发现直至25OHD水平低于10nmol/l时，钙吸收才会出现下降，不过，并没有在儿童人群中进行类似的工作，而且成人对于钙的需求要比儿童的需求低，这种推断对于处于生长中的儿童并不确切。此外，1,25(OH)2D和成骨细胞衍生因子的作用相一致，它们都可以增加破骨细胞的骨吸收。

因此，维生素D在维持体内骨稳态的作用主要是维持血钙浓度，避免出现神经肌肉兴奋性异常的表现。

病理生理学

在佝偻病患者中可以看到磷缺乏导致生长板特征性改变。Sabbagh教授及其同事研究不同的小鼠模型（无磷饮食、X-连锁低磷血症模型及维生素D受体基因敲除模型），结果这些模型统一出现了肥大软骨细胞凋亡受阻，这一凋亡过程依赖于肥大软骨细胞内部的caspase-9的磷酸化。

维生素D缺乏时，血钙水平下降，刺激甲状旁腺激素激素分泌增多，导致磷从肾脏丢失，血清磷水平降低。

一些基因遗传的低磷血症性佝偻病患者，由于肾脏钠-磷协同转运蛋白功能受抑制，因此导致磷从肾脏丢失。这些类型的佝偻病患者中，血清成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）水平是升高的，FGF23是内源性成纤维生长因子的一种，没有硫酸肝素结合区域，因此FGF23不仅仅存在于细胞外基质。

FGF23和成纤维细胞生长因子受体相结合需要有α-klotho存在，α-klotho和FGF23任何一个缺乏，都会出现高磷血症和异位钙化。一些研究表明磷摄入增加、1,25(OH)2D和甲状旁腺激素均可刺激FGF23分泌增加。反之，FGF23能够下调肾脏CYP27b1酶，此酶促进1,25(OH)2D的合成，上调的24-羟化酶，此酶能够破坏血清中1,25(OH)2D。

虽然生长板愈合时需要磷，不过发生骨软化和长骨弓状畸形的低磷血症性佝偻病患儿治疗时需要补充1,25(OH)2D。

在骨重塑单位（也就是新骨取代旧骨的部位）和骨膜骨表面，如果存在磷缺乏，那么骨的成纤维成分和类骨质就会出现矿化障碍，维持骨矿化平衡的抑制剂，如焦磷酸盐和磷酸盐，晶体矿物质沉积在骨基质的起始和播散时期是受局部控制的。

包括牙本质基质蛋白1在内的SIBLING蛋白家族成员（小型N端连接整合糖蛋白），它们的主要作用就是通过调节骨表面的磷酸盐和矿物质抑制剂之间的平衡，从而调节骨组织的矿化。牙本质基质蛋白1基因的突变导致常染色体隐性遗传性低磷酸血症性佝偻病1型。然而，除牙本质基质蛋白外，男性人群中SIBLING蛋白发生突变并不会引起佝偻病的发生。

所有SIBLING蛋白都包含一个酸性丝氨酸-天冬氨酸-富集的细胞外基质磷酸糖蛋白相关性基序（ASARM）或可分裂肽基序。ASARM肽与羟基磷灰石紧密连接，可以直接抑制骨矿化，同时抑制肾脏钠-磷酸盐同向转运体进而导致低磷酸盐血症，同时也可能是PHEX（磷酸盐调节基因中性肽链内切酶）的底物。

X连锁的低磷血症性佝偻病与常染色体隐性遗传的低磷血症性佝偻病I型临床表现和生化学表型相似，表明PHEX和牙本质基质蛋白1均能调节FGF23表达，并且两者作用于共同的通路。牙本质基质蛋白1和FGF23主要表达在包埋于骨组织内部的骨细胞表面，而PHEX表达于骨表面的成骨细胞上。

类骨质矿化的过程可以影响成骨细胞的凹陷，从而影响其形成骨细胞。支撑这种交互作用的进程在空间和时间上构成一个复杂的机制，可能也影响到其它的骨结构。

值得注意的是，遗传性低磷酸酶性佝偻病患者的骨骼影像学经常表现为骨硬化，而不是维生素D通路异常所引起的典型骨质减少表现。

婴儿型低磷酸酶血症，没有或者严重缺乏非特异性碱性磷酸酶，导致焦磷酸盐和其它的矿化抑制因子清除障碍，从而在生命的最初几天或者几个月出现严重的佝偻病表型，围产期和婴儿期死亡率超过了50%。据报道重组的骨靶酶替代治疗有一定作用。

早产儿佝偻病

佝偻病反复在早产儿中出现。显而易见，矿物质不足是根本原因，而非维生素D缺乏。大多数佝偻病婴儿出生时间都早于预产期，或者由于其它原因导致肠道喂养时间延迟，甚至一些慢性肺部疾病，不得不使用类固醇激素类药物和利尿剂，从而引发高钙血症。

如果患儿伴有上述病史，尤其是那些伴有结合胆红素升高的婴儿，那么这些婴儿的骨折风险就增加了。尤其是因为这些疾病住院时，限制活动的时期，这些患儿的骨折风险会进一步的增加。

肋骨骨折比较少见，多由于物理治疗引起。出院时这些肋骨骨折的患病率尚不明确。不过最近的数据表明，大约2%的婴儿在出生后1年之内会发生肋骨骨折。

足月儿佝偻病、维生素D水平下降及骨折

佝偻病早期阶段，究竟骨矿化降低到何种程度可以引起骨强度下降，目前还不清楚。有报道婴儿和儿童中发生一些骨折事件。在婴幼儿期，没有发现非佝偻病患儿的低水平维生素D和不断增加的骨折风险具有相关性。由于维生素D缺乏引起的婴儿佝偻病且并发低钙血症的资料比较稀缺，而且也没有关于骨折风险的后续随访资料。

需要进一步明确对于有潜在骨折风险的婴幼儿，喂养过程中应该给予他们的父母何种建议；还需要明确如果怀疑婴儿的骨折风险增加，那么需要进行何种生化指标的检查，比如测定血清25OHD水平。

维生素D缺乏的定义

人们普遍认为，血清循环中维生素D的半衰期最长，血清25OHD是反映维生素D营养状态的最佳指标。然而，如何界定维生素D充足或者缺乏时25OHD的水平，就此问题仍然存在争议。

维生素D是否位于正常水平主要依赖于临床终点事件，目前已经建议的25OHD的切点从25-100nmol/l不等。切点的制定主要考虑到能够维持最佳的健康状况和良好的骨健康，或者可以预防佝偻病和骨软化病的发生。

大多数研究都是为了寻找最佳维生素D水平以维持良好骨健康，这些研究已经在成人中进行了，儿童人群中的切点可能随着年龄变化而变化。我们还不能明确，维持儿童良好健康状况和骨健康时的确切25OHD水平。

比较明确的是，随着维生素D水平的下降，佝偻病的发生率呈上升趋势，不过也有一些病例，即使25OHD水平非常低，但是没有佝偻病的临床表现。

英国儿科医生普遍认为血清25OHD水平低于25nmol/l时，代表着维生素D缺乏，佝偻病的发生风险增加，而25OHD水平低于50nmol/l时，代表着维生素D不足。目前全球范围内支持升高25OHD的诊断切点，但是不同的组织支持不同的诊断切点。

2011年美国内分泌学会临床实践指南定义72.5nmol/l为最佳切点，低于50nmol/l定义为维生素D缺乏，介于两者之间的定义为维生素D不足。

美国医学研究所定义25OHD低于30nmol/l为维生素D缺乏，美国和加拿大政府也支持这一切点，劳森威尔金斯儿科内分泌学会定义，也就是现在的儿科内分泌学会，其定义的切点与此相似，25OHD水平低于37.5nmol/l定义为缺乏，37.5-50nmol/l之间定义不足。

一些内科医生指出定义25OHD的切点，目的应该是预测不良事件的发生风险增加，而不是为了定义维生素D缺乏状态。目前对于能够影响儿童骨健康和一般健康状况因素的重要性，还没达成共识，比如钙的摄入量，而且关于维生素D治疗，是否针对不同年龄阶段儿童进行治疗，他们的骨健康或者一般健康状况都能从中获益，目前还缺少大规模对照研究。

维生素D缺乏性佝偻病的原因

胎儿期维生素D的全部是由母体供应的，胎儿的维生素D水平取决于母亲的维生素D状态，一般育龄期妇女的维生素D水平是低的。母体的25OHD通过胎盘时转变为1,25(OH)2D。出生时，脐血内的25OHD水平和母体的相关性非常强，大约为68%-108%。

维生素D富足的孕妇，所分娩的出的孩子维生素D也比较富足，但是骨软化的母亲生育有先天性佝偻病的孩子几率比较小。

母乳中维生素D的含量很低，小于1.5ug/L(60IU/L),除非母亲每日补充接近药理剂量的维生素D每天100ug（4000IU）。维生素D补充比较充足的孕妇生育的孩子，在单纯母乳喂养8周后，就会出现婴儿的血清维生素D水平水平。

随着纬度的增加，接受的光照在减少，因为在冬季，北半球纬度高于350，南半球高于320时，光照作用合成的维生素D几乎可以忽略不计。考虑到宗教或者文化习俗，以及人们采取的防紫外线措施，这些因素很大程度上降低了皮肤接受紫外线的量，这正如同使用了防晒霜一样。

迅速发生大气污染的工业化国家，有可能重蹈英国一个世纪前命运。和浅色皮肤的人种相比，合成同等数量的维生素D，有色人种需要的光照更多。

佝偻病的病理生理机制是如此明确，因此，相应的临床表现也比较容易发现，多发生于生长高峰期，尤其是出生的前2年，但是也有在成人期出现的。儿童出现典型的佝偻病表现，是由多种因素所致，母亲为有色人种导致孕期维生素D含量不足，孕期没有补充足够的维生素D，或者长期哺乳但是没有补充给孩子补充维生素D。

低钙血症和维生素D缺乏

新生儿低钙血症（早期发生于出生后1周，晚期发生于2-4周）最早的表现是神经兴奋的症状，或者逐渐进展为严重的抽搐。Maiya教授及同事报道了16例新生儿低钙血症，这16例患儿均出现了低钙血症引发的危机生命的心力衰竭，推测可能存在维生素D缺乏(25 nmol/L）的儿童，治疗时如果给予钙剂补充，那么佝偻病的影像学和生化学指标会迅速发生改善，效果好于单纯补充维生素D，不过两者联合治疗才是最为有效的。

发达国家佝偻病增加的原因可能和有色人种向更温和的气候迁移有关，因为非洲-加勒比海、欧洲的亚裔人群及生活在北美的非洲裔美国人在已经发表的病例中通常已被引用过了。英国的移民继续增多，2011年普查数据显示13%的英国人是新入移民，大部分来自印度、波兰和巴基斯坦。

治疗

图3显示了佝偻病治疗的流程图。维生素D缺乏所致的佝偻病治疗起来相对简单，且效价比高，对于营养不良或者伴有低钙血症的患儿通常予以口服维生素D和钙制剂即可。

维生素D制剂的选择，究竟是维生素D2还是维生素D3，及需要补充多少剂量，这个问题一直备受争议。和维生素D3相比，维生素D2的作用受到越来越多的关注，它既能够升高血清中25OHD的水平，同时在结束治疗后其血清浓度能迅速下降。

部分研究表明这两种制剂升高25OHD水平的能力相当，其中包括两项在儿童人群中的研究。大多数的共识和补充或者、治疗指南并没有强烈推荐一种制剂而排挤另一种制剂。除了Jeans教授和Stearns教授对80岁人群进行的研究之外，还没有研究对这两种制剂的功效进行比较。

英国国家儿童处方集指出不论给予任一剂型的维生素D2，建议给予8-12周的治疗剂量后，继续予以补充剂量，直到完成了线性生长过程。实际应用中，维生素D缺乏的患者通常需要补充维生素D的时间更长，这样才能纠正维生素D缺乏的状态，因此，建议在维生素D治疗时间上要考虑到与年龄相关的体格和生长速率的变化。

维生素D不足（25nmol/L）时通常推荐补充剂量而不是治疗剂量。英国国家儿童处方集推荐，所有接受药理学剂量维生素D治疗的患者如果出现了恶心和呕吐现象，建议一开始每周测定1-2次血清钙浓度。对于无症状的患者我们的建议不必对血钙进行监测，结束治疗后不久要对骨代谢指标和25OHD进行监测。

在美国，对于这样一个不同种族组成的国度，内分泌协会临床实践指南推荐0-1岁婴幼儿给予维生素D2或者维生素D3的剂量为2000IU/天或者50000IU/周，连续6周，之后给予400IU/天，对于1-18岁的儿童也推荐此方案，但是维持剂量为600IU/天。

我们不推荐在儿童人群把维生素D肌肉注射作为常规的治疗方法。每次600000IU的维生素D冲击治疗可能会导致高钙血症和肾钙质沉着症。

治疗维生素D缺乏引起的佝偻病，目前还没有常规推荐使用1α-羟基制剂，比如阿法骨化醇和骨化三醇。这些药物主要用于治疗伴有FGF23升高的低磷血症性佝偻病和一些少见的维生素D通路缺陷，这些药物也用来治疗急性低钙血症性心肌病。

低磷血症性佝偻病的治疗

低磷血症性佝偻病经常伴有血清FGF23水平的升高，补磷的同时还需要补充骨化三醇或者骨化二醇。一个儿科骨代谢专家临床工作中通常需要监测儿童的生长状况、骨骼畸形程度、这些疾病引起的并发症及如何治疗的，其中包括脓肿原因、颅缝早闭、肾钙质沉着症及甲状旁腺增生。维持磷和骨化二醇的摄入平衡非常困难，尤其在快速生长期。

弓状畸形引起膝内翻，如果踝突间距离大于12cm时，可能需要进行外科干预治疗，而且是在骨代谢疾病得到控制的情况下才能进行外科治疗。

2010年发表了一个不错的临床指南。该指南评估了抗FGF23抗体治疗X-连锁低磷血症性佝偻病小鼠模型（HPY小鼠）的效果，结果显示这种疗法不仅纠正了低磷血症，而且还恢复了25OHD向1,25(OH)2D的转换功能，同时恢复了骨骼纵向生长的趋势，改善了骨软化。此药的1期试验主要是增加成人单次用药剂量，目前试验已经完成，但是还没有报告研究结果。

预防

简而言之，佝偻病的预防就是进行充足的光照和足够的食物摄入。然而，备受关注的公共健康运动比如建议减少光照、具有发病风险的人群对于不同文化敏感策略的需要及国际指南规定每日摄入的维生素D剂量的多样化，这些都使这些方法实施起来相对比较困难。

进行人群筛查不是一个可行的方法，因为缺少公认的诊断切点，没有一个特异性和敏感性都合适的试验来进行诊断，而且缺少关于低水平血清25OHD长期随访的数据。

皮肤接受充足的光照的提议也失败了，因为来自相反文化的一方处于优势，他们认为皮肤接受光照可以导致皮肤癌的发生风险增加，或者由于维度或者季节的原因，因此他们持反对意见。流行病学证据强烈支持光照和皮肤癌具有相关性，因此美国儿科协会支持指南中限制儿童接受光照时间的提议，同时提议整个儿童期都要补充维生素D。

对生活在英国西北地区（纬度：53.50N）的成人进行了一项研究，结果表明接受指南推荐的光照水平（每周3次光照，每次15min，至少35%的皮肤暴露出来），对于白种人来讲已经足够，而且能够升高血清25OHD的水平，但是受试者中的南亚人（n=15）仍存在维生素D不足（