图：BH3模拟物克服肿瘤抵抗

Cell Death Differ. 2018

BH3模拟物可以模拟BH3-only蛋白的BH3结构域与BCL2家族蛋白成员相互作用,阻断肿瘤细胞的抗凋亡防御机制,置换并释放促凋亡蛋白,诱导细胞凋亡,从而实现抗肿瘤作用。

图：venetoclax内源性拮抗BCL2

来源：ASH2020

BH3模拟物venetoclax是BCL2的高选择性抑制剂。BCL2的高表达的白血病细胞通过抑制BAX和BAK的活化而免于凋亡，Venetoclax在BH3结合槽中选择性地与BCL2结合，直接和间接减轻对BAX/BAK的抑制作用，启动凋亡发生。

BCL2在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞中呈现高度表达，同时CLL细胞的克隆性增生依赖BCL2的活化。这也就解释了venetoclax单药治疗R/R CLL的有效率高达75~80%，CR+CRi 达到15~20%，同时应答率与基因亚型无关，但在多变量分析中，del17p、TP53突变和NOTCH1突变与应答率不能持久相关。

venetoclax-anti-CD20联合方案不仅可以进一步提升疗效，同时提示，如果患者可以达到持续缓解（CR或uMRD）可以安全停药而无需长期口服venetoclax。复发/难治患者联合venetoclax-利妥昔单抗，初始治疗患者联合venetoclax-obinutuzumab, CR分别为27%和50%，治疗结束时骨髓uMRD分别为62%和76%。

表：

venetoclax联合在血液系统肿瘤临床试验汇总，包括CLL, AML, 淋巴瘤和骨髓瘤

表：FDA批准适应症相关随机试验的主要结果

理论上，与其他靶向药物的合理配伍可以增强venetoclax的抗肿瘤效应。例如：& 联合MCL1/BCLxL选择性抑制剂；& 联合MLC1和 BCL2A1的天然拮抗剂NOXA，通过MDM2抑制或者DNA损伤途径活化p53通路；& 联合线粒体靶向药物；& 联合去甲基化药物。

图：venetoclax联合用药可能途径

来源：ASH2020

venetoclax的经验总结

& 作为一种细胞毒药物，起效迅速，通常首程用药即起效；

& CR患者可持久获益，在CLL中，MRD阴性患者观察到长期缓解；

& 为获得更大疗效，建议联合用药，且耐受性良好；

& 继发性耐药原因可能是由于表观遗传学改变，在CLL中G101V突变可能导致BCL2结合能力下降，同时1q染色体扩增导致MCL1过度表达也与耐药机制相关，最后与其它靶向药物类似，肿瘤的多克隆异质性也是venetoclax耐药的机制之一。

参考文献：

Why do BCL-2 inhibitors work and where should we use them in the clinic? Cell Death & Differentiation, 2018, 25(1): 56-64.

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