撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

众所周知，开发出一款新药已经非常之难，但行百里者半九十，将药物有效递送到目标位置同样非常具有挑战性。近年来，递送载体的研究受到越来越多的关注和重视，除了各种病毒载体之外，纳米颗粒、微针、红细胞、外泌体、微藻等新型递送载体层出不穷。 浙江大学医学院周民团队近年来率先提出使用安全性高的微藻作为递送载体，解决大部分药物难以被高效输送到疾病部位的问题。通过这种新型生物材料实现更安全、高效的靶向性药物递送策略，可显著提高药物治疗效果，并具有较高临床转化和产业化可行性。 

《生物世界》专访了浙江大学医学院周民教授，一起探讨微藻作为一种新型药物递送载体的研究和应用价值，以及为什么说药物递送是新药研发的关键。 药物递送技术使许多药物的开发成为可能，这些递送载体通过增强药物向其目标部位的递送、最大限度地减少脱靶积累和促进患者依从性来改善患者健康。除了各种病毒载体以及人工合成的纳米颗粒载体外，细胞同样也可以作为药物递送载体。一类可食用的、具有良好生物安全性的天然微藻——螺旋藻，就是一种非常有前景的药物递送载体。 

周民教授告诉《生物世界》，最初在和浙大农学院的专家学者交流时，了解到当前他们领域中涉及的微藻养殖以及提取物，广泛做为营养品、保健品、护肤品等。当聊到微藻超强的光合作用时，我们想到有可能利用微藻光合作用产氧来提高肿瘤治疗效率，可以通过调节肿瘤治疗中棘手的乏氧问题来提高疗效可行性。随后，我们团队在对多种微藻的性能进行系统研究后，初步筛选出包括螺旋藻、小球藻等在内的几种活性微藻。其中螺旋藻作为药物递送载体具有多方面的优势，螺旋藻是一种可口服的、营养丰富、功能多样的天然微藻，已经被大规模养殖和开发为营养品、保健品，生物安全性得到充分验证。螺旋藻具有独特的螺旋形态，运动能力强，对肺部、肠道具有一定靶向性。同时，螺旋藻表面积大，易于功能化修饰和药物装载，其本身含有的叶绿素可发出荧光，可用于活体成像监测。此外， 螺旋藻还有光合产氧、肠道菌群调节、抗炎、抗肿瘤等作用。我们认为以微藻为载体具有安全性好、功能性强、生产成本低、应用范围广等巨大的优势，具有广阔的发展前景。 

早在2021年11月，周民教授团队等就在 Science Advances 期刊发表论文【1】，将钝顶螺旋藻（Spirulina platensis）这种天然活性微藻作为姜黄素的药物载体，构建了治疗结肠癌和结肠炎这两种肠道疾病的药物递送系统——螺旋藻-姜黄素递送系统（SP@Curcumin），在肠道疾病治疗中也表现出优异的抗肿瘤和抗炎功效。 在这项研究中，用螺旋藻装载姜黄素（SP@Curcumin），可以在保持结构完整的情况下完整地穿过胃部，然后被肠绒毛捕获并逐渐降解和释放姜黄素，从而在肠道内实现理想的药物分布，且不会引起不良反应。 在传统的结肠癌放疗治疗模型中，SP@Curcumin 通过联合化疗和放疗来抑制肿瘤进展，表现出协同治疗效果。同时，SP@Curcumin 还通过消除正常细胞中活性氧（ROS） 的产生，减少其诱导的 DNA 损伤，在放疗过程中保护正常肠道组织。 除了在癌症治疗中的应用，SP@Curcumin 在肠道中还可以发挥抗炎能力，降低促炎细胞因子的水平并减轻了结肠炎小鼠的炎症相关症状。 总的来说，这项研究提出了一种多功能的给药系统——SP@Curcumin，可以绕过生理屏障，提高药物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），在肠道疾病治疗中也表现出优异的抗肿瘤和抗炎功效。 周民 教授告诉《生物世界》， 除了研发螺旋藻的药物递送性能之余，实验室还对螺旋藻的结构特点和功能机制等进行了深入探索，比如对螺旋藻的外泌体进行功能和结构研究。螺旋藻的基因工程改造，也是实验室关注的重点之一，在此领域，目前已经通过技术合作和自主研发两种途径开展了相关研究。时机成熟时会系统推出相关科研成果和产品。该领域具有广阔的前景，相信这也是将螺旋藻医用价值充分发挥的机会之一。 2022年3月，周民教授团队在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，在之前研究的基础上，开发了一个具有转化潜力的基于螺旋藻的口服给药系统——螺旋藻-氨磷汀递送系统（SP@AMF），以解决癌症放疗过程中肠道微生物群稳态和对全肠道的保护。 放疗是一种在临床治疗中被广泛使用的癌症治疗方法，然而，放疗中的辐照除了杀伤癌细胞，同样也会损害健康组织，从而导致多种副作用。在腹部/盆腔实体瘤（例如胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等）的放疗中，由于小肠对辐射敏感、器官体积大，因此成为放疗的常见损伤部位。强放疗引起的肠道损伤可导致胃肠功能障碍甚至死亡。因此，在放疗中非常需要预防辐射引起的肠道损伤。但在实际治疗中，放疗的辐照部位因人而异，导致小肠的受损部位难以预测。这使得对整个小肠进行全面辐射防护成为一个亟待解决的重要问题。 氨磷汀（Amifostine，AMF）是唯一一款被 FDA 批准的选择性正常组织辐射防护药物，需要在放疗前静脉注射给药，但该药物会在血液循环中快速清除，因此无法通过静脉给药的方式用来保护肠道。然而，该药物易代谢、对胃酸敏感，直接口服存在障碍。因此，开发出合适的口服给药策略，将有助于使用氨磷汀保护肠道组织免受放疗过程中的辐射损伤。 该研究将钝顶螺旋藻（Spirulina platensis）这种天然活性微藻通过简单的脱水-复水化策略，装载上辐射防护药物氨磷汀，制备了可口服的——SP@AMF。 动物试验结果显示，SP@AMF 在整个小肠内显示了全面的防护作用，明显优于游离药物和肠溶性胶囊，在不影响肿瘤消退的情况下防止放疗导致的肠道损伤，延长生存期。此外，该系统还对肠道微生物群稳态具有保护作用，避免了氨磷汀的长期毒性。此外，SP@AMF 并不会保护原位结直肠肿瘤免受放疗杀伤，而是对正常肠道具有选择性保护作用，并延长了生存时间。 总的来说，该研究开发了一种基于螺旋藻的口服给药系统——SP@AMF，能够克服辐射防护药物氨磷汀口服递送对全肠道辐射防护的挑战，具有在放疗中保护正常肠道组织的转化应用价值。 周民教授表示， 口服药物对患者最友好，但同样也面临着诸多挑战，这也是自己的团队在开发微藻口服递送系统时重点关注的问题。消化系统内有复杂的胃肠系统生理屏障，包括生化屏障、粘液屏障和细胞屏障。药物或递送载体经口进入体内后，首先到达胃内，需要抵抗胃部生化屏障，包括胃酸和胃内消化酶的消化降解作用。随后进入小肠，但小肠具有粘液屏障和细胞屏障，包括紧密的小肠上皮细胞层，表面粘液层和多种消化酶，容易使药物变性失活和产生降解，会对递送系统的药物释放和药物吸收利用产生影响。此外，药物/物质的理化性质和疾病靶向部位等因素，也将决定药物递送系统研发过程中的要点、难点。因此，口服递送系统研发往往需要结合以上各种因素，并尽量给出最适用于某种药物或疾病的递送方案。 2022年2月，周民教授的在 Nano Today 期刊发表论文【3】，开发了一种将小檗碱（BBR）和螺旋藻被共同装载到水凝胶基质中以形成多功能生物活性水凝胶系统——BBR@SP-gel。能够通过促进血管生成、皮肤再生和抑制炎症反应来加速耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的糖尿病伤口的愈合。 伤口难愈合是糖尿病患者常见并发症，常导致残疾。由于耐药菌的出现、生物膜的形成以及伤口处局部缺氧，使得促进糖尿病患者感染伤口的愈合成为一个巨大的挑战。群体感应（quorum sensing，QS）是指微生物群体在其生长过程中，由于群体密度的增加，导致其生理和生化特性的变化，显示出少量菌体或单个菌体所不具备的特征如生物膜形成，耐药性出现等。因此，抑制细菌的 QS 系统可能会成为一种高效的非抗生素方法来治疗耐药菌感染的伤口。 在这项研究中，周民团队开发了小檗碱和螺旋藻被共同装载到水凝胶基质中形成的多功能生物活性水凝胶系统。该水凝胶在激光照射下可通过光动力效应快速产生大量活性氧（ROS）并持续释放小檗碱，从而提高药物生物利用度并发挥小檗碱和活性氧协同杀菌作用。水凝胶可以下调 QS 相关的基因和群体感应调控的毒力因子相关基因，从而影响耐药菌生物膜的形成并降低其毒力因子表达。 水凝胶不但可以发挥高效杀菌作用，下调炎症因子的表达，而且在激光照射下释放的氧气可以减轻伤口局部缺氧环境，促进血管生成、细胞再生和迁移，最终加速伤口愈合。 总的来说，该研究构建的小檗碱-螺旋藻-水凝胶系统，具有生物安全性高、成本低、合成简易快速的有点，具有较大的临床转化潜力，是一种用来治疗糖尿病患者耐药菌感染性伤口的有效技术手段。 周民教授表示，螺旋藻表面具有丰富的电荷和化学基团，以及生物通道，理论上还具有递送大分子的潜力。自己的实验室也正在进行相关研究，并已经取得了不错的进展。与小分子药物不同，蛋白质等大分子更易在口服递送时受到消化道环境的挑战。因此，可能需要在装载基础上，进行外部结构修饰或功能化，进而有效保护大分子的功能结构。此外，微藻对不同大分子的装载性能和机制可能也不尽相同，在装载条件优化和功能修饰等方面也存在区别，因此，还需在这一领域进行更深入的研究和探索。 最后，周民教授告诉《生物世界》， 自己对螺旋藻医用的临床转化，一直都抱有很高的期待，相关的临床研究也正在推进中。目前团队已经 基于前期的小动物研究成果，筛选出几种有潜力的相关药物，正在进行相关大动物的毒理学及药效学系统研究，包括在猪、犬等大动物中进行相关的临床前试验，全面评估材料的安全性和功能性。同时，已经在和包括消化内科、肿瘤科等多个临床科室开展合作，在临床前和临床试验伦理申请等多方面联合行动，加快临床试验的进度。基于前期的安全性和药效性评估结果，相信团队研发的微藻类药物一定有机会开展临床试验，并能帮助到患者。

论文链接：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

2.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01826-y

3.https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101368