01 柳氮磺胺吡啶

柳氮磺吡啶是一种偶氮桥联抗炎剂，它通常用于治疗慢性炎症，如炎症性肠病和类风湿性关节炎。2001年的一项研究表明柳氮磺胺吡啶是system xc-的有效抑制剂。随后，柳氮磺吡啶被发现抑制胱氨酸的吸收，导致GSH的减弱，并最终导致某些类型的癌细胞在体外和体内死亡。因此柳氮磺吡啶通过抑制system xc-的功能诱导铁死亡（图2）。

02 兰吡立松

兰吡立松是FDA批准的托哌酮的改良药物，最初是作为肌肉松弛剂开发的，现已通过临床测试，发现可安全有效地靶向Ras突变型癌症。兰吡立松破坏癌细胞的机制与K-ras突变细胞中依赖铁和ROS的机制相似，这会导致氧化应激并最终导致细胞死亡。据报道，兰吡立松与erastin诱导铁死亡的机制相似。关于由兰吡立松引起的癌细胞的铁死亡的研究很少，具体机制尚需进一步研究。

03 对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚（APAP）被广泛用于治疗人类的疼痛和发烧。除坏死病和细胞凋亡外，铁死亡还与对乙酰氨基酚诱导的原代肝细胞死亡有关。对乙酰氨基酚的高反应性代谢产物是N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）。APAP 中的NAPQI与GSH迅速反应，导致GSH大量消耗，从而诱发铁死亡（图2）。

04 顺铂

顺铂是一种用于治疗实体瘤的极其有效且广泛使用的抗癌药物。最近的研究表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系A549和HCT116细胞中，顺铂既是凋亡的诱导剂也是铁死亡的诱导剂。在细胞质中，顺铂的主要部分与GSH结合，形成Pt-GS复合物（图2）。与erastin相似，GSH的消耗以及GPX的失活是顺铂诱导铁死亡的基本机制。

图3. 抑制NRF2 通路诱导铁死亡

05 索拉菲尼

索拉非尼是FDA批准的药物，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC），晚期肝细胞癌（HCC）和其他实体瘤患者。索拉非尼可通过两种主要途径影响铁死亡（图3）。索拉非尼抑制system xc-，导致内质网应激，GSH耗竭和脂质ROS铁依赖性的积累。另外，索拉菲尼会激活p62-Keap1-NRF2通路，使得NRF2增多，这又会导致GSH的增多，这一过程会衰减铁死亡的发生（图3）。因此，索拉菲尼可与抑制NRF2通路的药物联合进行相关癌症的治疗，这一问题尚需进一步研究。

06 葫芦巴(葫芦巴碱)

葫芦巴碱是中草药Trigonella foenum-graecum L.（胡芦巴）的主要药理成分。胡芦巴在糖尿病，糖尿病并发症和中枢神经系统疾病的治疗中起重要作用。据报道，葫芦巴碱对NRF2有抑制作用（图3）。葫芦巴碱抑制NRF2可以显着增强erastin和索拉菲尼在HCC细胞和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。

图4.激活铁通路诱导铁死亡

07 青蒿琥酯

青蒿素的水溶性衍生物青蒿琥酯（ART）是治疗疟疾的一线药物。最近的研究表明，ART在具有突变活性的KRAS胰腺导管腺癌细胞系中选择性诱导铁死亡。ART激活溶酶体功能，并促进铁蛋白降解，溶酶体铁与ROS反应，导致通过Fenton反应形成自由基，导致溶酶体破裂和细胞死亡。青蒿琥酯通过铁的积累诱导铁死亡，导致脂质过氧化物的升高和抗氧化能力的降低。

08 西拉美辛和拉帕替尼

西拉美辛最初用于治疗抑郁症，较早被证明对人类有很好的耐受性。拉帕替尼是一种有效的表皮生长因子受体（EGFR，ErbB-1）和ErbB-2的双酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼具有抑制ErbB2和EGFR过表达癌细胞增殖的能力。最近的一项研究表明，西拉美辛和拉帕替尼的组合通过降低铁转运蛋白和铁蛋白的表达，并增加转铁蛋白的表达，从而增加游离铁含量，在MDA MB 231和SKBR3细胞中诱导了铁死亡。

09 Ferumoxytol

Ferumoxytol（Feraheme）是FDA批准在美国临床用于治疗与铁缺乏相关的贫血。Ferumoxytol的铁芯包含5,874个铁原子，是铁的亚铁和三价铁的混合物。在Fenton反应中，在过氧化物的存在下，Ferumoxytol的两种形式的铁会过量生成有害的ROS，从而导致细胞死亡（图4）。Ferumoxytol破坏癌细胞的作用机制可能与铁死亡有关。

10 盐霉素（铁霉素）

盐霉素是从细菌菌株白色链霉菌（Streptomyces albus）中分离出的单羧酸聚醚抗生素。Hamai及其同事开发了盐霉素的合成衍生物铁霉素，在体外和体内，其对肿瘤干细胞的效力至少比盐霉素强10倍。盐霉素和铁霉素使得铁反应元件结合蛋白2（IREB2 / IRP2）和转铁蛋白受体（TFRC / CD71）的水平升高，铁存储蛋白铁蛋白迅速降解（图4）。铁霉素积累在溶酶体中，通过Fenton反应诱导溶酶体中的铁负载和ROS的产生。铁霉素的这些作用-过量铁和ROS的诱导-暗示了铁死亡的激活。返回搜狐，查看更多