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1、Wnt信号通路的调控机理 contents Wnt基因及其蛋白Wnt三条信号通路Wnt PCP通路Wnt 钙离子通路经典Wnt通路及其调控 Wnt基因及其蛋白 Wnt蛋白属于分泌型糖蛋白 它们通过旁分泌或自分泌作用与位于细胞膜上的受体相结合 激活胞内的各级信号传导分子 调节靶基因的表达 通过结合到细胞膜上的受体引发下游一系列信号转导 其自身存在一个产生 修饰 分泌 转运的过程 Wnt蛋白修饰主要有两种 糖基化和棕榈酰化属于一类高度不溶的蛋白 这主要是因为其脂质化修饰 Wnt基因及其蛋白 Wnt三条信号通路 经典Wnt通路 Wnt catenin通路 Wnt PCP通路 planarcellpo

2、laritypathway Wnt 钙离子 Wnt Ca2 通路 Wnt PCP通路 Wnt PCP通路主要通过激活Dsh下游区 Rac 小GTP酶 Rho和Cde42等 从而激活c junN端激酶JNK来发挥作用 参与细胞极性的建立和细胞骨架重排 调节细胞骨架的不对称分布和上皮细胞的协同极化 Wnt 钙离子 Wnt Ca2 通路 Wnt 钙离子主要由wnt5a和wnt11激活 可能通过G蛋白激活PLC PhospholipaseC 和PKC ProteinkinaseC 从而引起细胞内Ca2 浓度增加和Ca2 敏感信号成分的激活 以调节细胞运动和细胞粘着性 该通路能拮抗经典的Wnt通路 经典

3、Wnt通路 该通路激活后导致细胞质内 catenin的稳定和积累 然后 catenin进入细胞核内激活靶基因表达 WNT信号通路由以下部分组成 细胞外的WNT配体蛋白 细胞膜上的受体 细胞浆内的信号传导部分和核内的转录调控部分 经典Wnt通路及其调控 经典Wnt通路调控机理 胞浆内的调控核内的调控Wnt下游基因的反馈调控 胞浆内的调控 经典的Wnt信号通路中 对 catenin浓度的调控处于中心地位 catenin的浓度受Axin GSK 3 APC复合体控制Axin GSK 3 APC复合体 Axin蛋白结合GSK3 CK1 catenin形成 catenin蛋白三个功能区域 N端可以结合辅

4、因子Bc19 中段和C端 由12个Armadillo重复区段 R1 R12 组成R3 R10区域介导了 catenin与TCF的结合 此区域的缺失会使 catenin对下游基因的激活作用完全丧失 C端区域为转录激活区域 可以结合一系列通用转录辅因子如染色质重塑因子 组蛋白乙酰转移酶 促进转录的起始和延伸 胞浆内的调控 当无Wnt Wg配体存在时 胞质中的Axin复合体处于稳定状态 蛋白磷酸酶PP1和PP2A与Axin APC结合 分别对Axin catenin去磷酸化 抑制复合物的形成和 catenin的降解 APC可以抑制PP2A对 catenin的去磷酸化作用 同时促进 catenin与A

5、xin的结合 胞浆内的调控 没有wnt信号分子存在时 catenin被APC复合体中的CK1和GSK3 磷酸化后进入蛋白酶体降解途径 胞浆内的调控 Wnt Wg信号存在时 Axin GSK 3 APC复合体解聚 细胞浆内的 catenin Armadillo得以稳定并不断积累 进入细胞核与TCF结合 启动下游基因转录 胞浆内的调控 Wnt受体由Fz和LRP5 6组成 Wnt蛋白与受体的结合引起LRP5 6的磷酸化和Fz LRP5 6复合体的形成 Dsh可以与Fz结合 LRP5 6含有5个连续的PPPSPXS区域 Axin可以与磷酸化的PPPSPXS结合 同时Axin结合GSK3 CK1 引起G

6、SK3 CK1对其余PPPSPXS区域的磷酸化 PPPSPXS的磷酸化又进一步促进Axin的结合 Dsh和Axin都含有一个DIX结构域 二者可以通过这一区域形成Dsh Dsh或Dsh Axin多聚体 促进Wnt Fz LRP5 6复合物的形成 Axin蛋白与LRP5 6的结合导致了Axin复合物的解体 从而促进 catenin的稳定性 核内的调控 在没有 catenin的状态下 TCF与Croucho CtBp Coop等抑制性因子结合 招募HDAC 下游基因的转录被抑制 核内的调控 catenin可以替换Groucho和Coop与TCF结合 激活下游基因转录 其N端通过Bc19 Pygo与

7、MEG12 MED13 TAF4 H3K3me2结合 C端与多种转录辅助因子结合 如乙酰转移酶CBP 甲基转移酶MLL 染色质重塑因子BRG1 转录起始和延伸辅助因子MED12 PAF1等 核内的调控 catenin的N端可以与Bc19结合 Bc19是一类特异性参与 catenin转录的辅因子 Bc19包括HD1和HD2两个功能区域 HD2区域与 catenin结合 HD1区域与Pygo的PHD区域结合 将 catenin与Pygo联接起来 Pygo由NHD与PHD两个区域构成 Pygo的PHD区域可以结合H3K4甲基化的染色质 促进 catenin在WRE和转录活性位点的结合 Wnt下游基因的反馈调控 Wnt信号通路的生物学效应最终是通过控制其目标基因的表达实现的 Wnt信号在不同的组织和发育阶段引起的效应各不相同 但大部分Wnt信号通路的调控因子的表达都受Wnt通路自身所调控 thanks