糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是 1 型还是 2 型糖尿病，30%～40% 的患者可出现肾脏损害，而 2 型糖尿病中约 5% 的患者在被诊断为糖尿病的同时就已存在糖尿病的肾脏损害。

根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen 曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：

1. 肾小球高滤过和肾脏肥大期

2. 正常白蛋白尿期

3. 早期糖尿病肾病期，又称「持续微量白蛋白尿期」

4. 临床糖尿病肾病期

5. 终末期肾衰竭

以上分期主要基于 1 型糖尿病肾病，2 型糖尿病肾病则不明显。

1. 糖代谢异常

在糖尿病状态下，肝脏、肌肉、脑等出现糖代谢严重障碍，而肾脏、神经、眼等的组织/器官糖代谢明显增强，此时约 50% 的葡萄糖在肾脏代谢，一方面缓解了机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷等；另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏代谢葡萄糖增多的主要原因是：

a. 肾细胞葡萄糖转运体 1（Glut1）活性增强以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加；

b. 细胞内高糖引起各种损伤介质如 IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等产生过多，又促进 Glut 1 的活性增强，使更多葡萄糖进入细胞内；

c. 高血糖导致活性氧产生增加；

d. 多元醇途径的活化，二酰甘油-蛋白激酶 C（PKC）途径激活，氨基己醣途径改变；

e. 蛋白质非酶糖基化（蛋白质糖基化终末产物）增加。以上途径共同参与了糖尿病肾病及其他微血管病变的进展。

2. 肾脏血流动力学改变

肾小球高灌注、高压力和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。肾脏局部 RAS 兴奋，PKC、血管内皮生长因子（VEGF）等进一步激活加重了疾病的发展。

3. 氧化应激

糖尿病状态下，过多的葡萄糖自生氧化，造成线粒体过度负荷，导致反应性氧化物质（ROS）产生过多；另一方面机体抗氧化能力下降，细胞 NADPH 量不足，使 ROS 在体内过多积聚。过多的 ROS 损害多种正常蛋白质、脂质、核酸等，最终通过激活一些重要信号分子，包括 ERK、P38、JNK/SARK 以及 NF-κB 等，诱导多种损伤介质，加重肾脏损害。

ROS 的高表达可促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；ROS 也可以促进间质的细胞外基质降解，造成上皮细胞黏附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。

4. 细胞因子的作用

细胞因子通过自分泌、旁分泌和和内分泌途径而发挥作用，参与糖尿病肾病的发生发展。如转化生长因子β1（TGFβ1）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管紧张素Ⅱ、VEGF、内皮素（ET）、前列腺素（PG）及一氧化氮（NO）等。由于这些因子同样参与了非糖尿病肾脏疾病的发病，因此它们并非糖尿病肾病所特有。

5. 遗传因素

目前认为糖尿病肾病是一个多基因病，男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来自美国的研究发现在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。1 型糖尿病中 40%～50% 发生微量白蛋白尿，2 型糖尿病在观察期间也仅有 20%～30% 发生糖尿病肾病，均提示遗传因素可能起重要作用。

6. 高血压

几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压，在 1 型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在 2 型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。

光镜下早期可见肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随着病情进展，肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的 K-W 结节，称为结节性肾小球硬化症。部分患者无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。

免疫荧光检查可见沿肾小球毛细血管袢、肾小管和肾小球基底膜弥散的线状 IgG 沉积，还可伴有 IgM、补体 C3 等沉积。

电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的 K-W 结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。

糖尿病肾病的临床表现根据疾病所处的不同阶段有所差异，主要表现为不同程度蛋白尿及肾功能的进行性减退。由于 1 型糖尿病发病起始较明确，与 2 型糖尿病相比，高血压、动脉粥样硬化等的并发症较少，目前还是根据 1 型糖尿病的临床过程予以分期。

具体分期如下：

1. Ⅰ期：临床无肾病表现，仅有血流动力学改变，此时肾小球滤过率升髙，肾脏体积增大，小球和小管肥大，可有一过性微量蛋白尿，特别是在运动、应急、血糖控制不良等情况下出现。1 型糖尿病可无高血压，而 2 型糖尿病则可出现高血压。

2. Ⅱ期：出现持续性微量白蛋白尿，大多数患者肾小球滤过率正常或升高，临床无明显自觉症状。肾脏病理已出现肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等。

3. Ⅲ期：已有明显的临床表现，蛋白尿/白蛋白尿明显增加（尿白蛋白排泄率>200 mg/24 h，蛋白尿>500 mg/24 h），部分患者可有轻度血压升高，GFR 开始下降，但血肌酐尚在正常范围。肾脏病理出现局灶/弥漫性硬化，出现 K-W 结节、入/出球小动脉透明样变等。

4. Ⅳ期：出现大量蛋白尿，达肾病综合征程度并出现相关症状；肾功能持续减退直至终末期肾衰竭。高血压明显加重。同时合并糖尿病其他微血管并发症，如视网膜病变、周围血管病变等。

2 型糖尿病肾损害的过程与 1 型糖尿病基本相似，只是高血压出现早、发生率更高，其他并发症更多。

糖尿病肾病的其他临床表现尚可有：Ⅳ型肾小管酸中毒，特别是在 RAS 抑制的情况下更要小心；易发生尿路感染；单侧/双侧肾动脉狭窄；梗阻性肾病（神经源性膀胱）；肾乳头坏死等。

根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen 曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：

1. 肾小球高滤过和肾脏肥大期

这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。

2. 正常白蛋白尿期

GFR 高出正常水平。肾脏病理表现为 GBM 增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20 μg/min），休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖，病人可以长期稳定处于该期。

3. 早期糖尿病肾病期，又称「持续微量白蛋白尿期」

GFR 开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE 持续升高至 20～200 μg/min 从而出现微量白蛋白尿。本期病人血压升高。经 ACEI 或 ARB 类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。

4. 临床糖尿病肾病期

病理上出现典型的 K-W 结节。持续性大量白蛋白尿（UAE>200 μg/min）或蛋白尿大于 500 mg/d，约 30% 病人可出现肾病综合征，GFR 持续下降。该期的特点是尿蛋白不随 GFR 下降而减少。病人一旦进入 IV 期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR 将平均每月下降 1 ml/min。

5. 终末期肾衰竭

GFR