在欧盟国家，不同的成员国对质量受权人制度的具体实施是存在差异的。荷兰的质量受权人通常是具有药剂师背景的人员。英国的操作规范指出“QC和质量受权人由同一人担任，是可以接受并有助于质量的”。在其他欧盟国家，小型公司的QC/QA以及质量受权人甚至可以是一个人，在大型公司，质量受权人由QA领导兼任的情况不也少见。而且按照法规规定，如果质量受权人病休，需要有一名替补质量受权人，所以大型企业通常提名两人以上的质量受权人。

可以看出来我国的质量受权人制度与欧盟存在一定差异，欧盟的质量受权人更加职业化，由于经历了四十余年的行业发展已经形成了可以对质量受权人进行认证的行业协会以及专业的培训机构。根据了解，我国目前也有一些针对质量受权人的培训，但仍存在差距。

二．欧盟质量受权人符合性审计

欧盟实行QP放行制度，合同生产制剂的生产记录、检测记录等需寄往委托方经QP审计通过产品才能放行。欧洲的制药公司会定期对合约接收方的生产现场进行一次质量审计。武汉喜康是较早进入生物药CDMO行业的国内企业之一，在与欧盟制药企业对接方面拥有丰富的经验，2016年投入运营的模块化生物制药工厂在2017年就经历了欧盟的QP符合性审计。

1.欧盟QP审计实例

根据笔者的了解，欧盟的审计不仅对文件的要求很严格，对硬件设施也很重视，能通过FDA的检查不一定能通过欧盟的检查。喜康（武汉）生物医药有限公司拥有国际化的管理和技术团队，以及优秀的硬件设施，拥有全球首个符合国际GMP标准的模块化生物制药工厂、全自动灌装生产线。厂房建设符合NMPA、EMA、US FDA标准，并已通过欧盟QP的GMP符合性审计，拥有4条2000L生产线，其二期规划总产能在将来会超过100,000L，而且喜康可以提供精准的药学法规支持服务，已与美国、欧盟、澳大利亚、印度、中国、新加坡等20多个国家和地区的管理机构建立了密切的合作关系。在全球开展CDMO业务，且已为众多国内外生物制药公司提供GMP临床药物生产服务，以支持合作伙伴在中国、美国、欧洲等近20个国家和地区进行临床试验。其业务范围包括细胞系开发、分析方法开发、工艺开发及扩大、技术转移、制剂开发、质量管理与控制、CMC法规支持、项目管理等。除模块化生物制药工厂和全自动灌装生产线外，喜康还拥有世界级的实验室和质量分析平台，引进了LIMS管理系统，还拥有开展多条件下多批次稳定性研究的能力，能满足各层级客户的多种质量分析与检测需求。这都是欧盟委托方青睐喜康的原因。

笔者有幸了解武汉喜康经历QP审计的过程。当时由于喜康生产的产品已经通过了欧盟的临床审批，需在欧洲开展临床试验，喜康在2017年及2018年接受了欧盟药品监管部门派遣的质量授权人（QP）的现场审计，以验证其质量保证与控制体系可以满足生物药在欧洲进行临床试验用药的生产制造与检测。

在2017年03月，喜康迎来了首次欧盟QP审计，为期三天，审计内容主要包括现场审计和文件审计两个环节。在现场审计中，查看了仓库、公用系统设施、KUBio（生物制品集成制备系统）生产车间和QC实验室。文件审计过程则主要查看了若干个关键设备和设施的验证文件，批生产及检验记录，质量管理体系主要文件，数个变更、偏差和CAPA案例及其他SOP等文件。

由于正值春节假期刚结束，此次审计过程中喜康暂未开始生产，QC活动也刚刚开始，审计官在审计时所能看到的现场活动较少，从而相应提高了文件审计环节的力度和深度。喜康以过硬的质量体系符合欧盟GMP的要求，最终审计官在报告中对喜康给予了高度肯定。

为了更多地审计现场，该审计官于2018年07月第二次到喜康开展了现场审计。这次审计仍然是现场审计和文件审计两个环节，此次审计过程中审计官看到了足够多的现场活动，喜康对审计官提出的问题在第一时间进行有效回复和整改。通过两次审计的对比，审计官也发现喜康凭着乐于改进的态度在这一年多的时间内成长飞快，质量体系比第一次成熟完善了许多。在第二次审计后不久，QP即对喜康给予了高度认可。

经过这两次审计，喜康无疑也获益颇多。经历QP审计后，喜康团队开始真正在GMP领域有足够的自信，同时也为客户实现高质量临床用药的CMC开发及商业化生产，布局全球市场奠定了坚实的基础。

2.欧盟QP审计要点

根据欧盟GMP，对于国内的CDMO企业，除了原料药或产品的生产及质量控制是否符合欧盟GMP要求，来自欧盟的审计重点在以下几点：

1）产品的每一个批次都必须在产品放行前由欧盟内部的QP进提供证明，随后产品才允许在欧盟进行销售或者出口。证明仅能由来自上市许可证（MA）中确认的生产企业或进口商的质量受权人进行。质量受权人需要确认每一个批次都符合上市许可证持有者（MAH）所在的国家的法律、符合上市许可证（MA）、符合GMP，并对此负责。

2）一批产品在进行审计前，可能拥有几个不同的场地用于生产、进口、检测以及仓储。这意味着可以有多位质量受权人分担责任，但是在产品质量受权人间共同承担的责任应在各方达成一致的正式文件中加以定义。文件应详述该批次符合GMP及MA评估的所有偏差带来的影响的详细责任。上述质量受权人可以同一个MIA(Manufacturing Authorisation)持有人下的或者不是同一个MIA持有人下的。

3）在签发批次证明之前QP应考虑到分别发送的批产品及样品的存储及运输条件。进口产品取样应能完全代表整批产品。可能到欧盟后取样，或是在第三国生产场地按符合公司质量体系的技术方案进行取样。不同场地的取样责任应在书面协议中加以规定。欧盟外取样的样品应与代表批次产品的运输方式相同。

4）如果在第三国生产场地实施取样，技术论证应包括识别及管控与方案相关任何风险的正式质量风险管理工艺。应进行书面记录且包括至少以下要素：

i.制造活动审计包括第三国场地的任何取样活动及产品批与样品的运输评估以保证进口批次样品具有代表性。

ii.综合的科学研究，包括支持第三国样品具有进口批次代表性的结论数据、第三国取样过程描述、样品及进口批次的运输条件描述、任何差别都应论证、第三国取样及进口后取样的综合分析、考虑取样与进口批次的时间间隔及产生支持适当定义限制的数据。

iii.规定对进口后样品进行随机定期分析以证明第三国样品的可靠性。

iv．对任何非预期结果或确定的OOS结果应进行审查。这意味着第三国样品的可靠性有问题且须通知当地签发证明的监管机构。此类情况的发生可能牵涉到产品潜在的质量缺陷，详见《欧盟GMP指南》第八章。

5)对于某些产品，需要考虑特定的指南，如《欧盟GMP指南》中附录2：人用生物药品生产及附录3：放射性药品生产。

6)对产品质量产生关键性影响的外包活动应按《欧盟GMP指南》第3部分质量风险管理规定进行定义，因此QP在签发相关批次证明前应了解审计结果中的产品质量关键性影响。

7)确保未经证明批次不会被转移到待售库存的保障措施应得当，可以是物理性的分开如隔离、标识或是采用经验证的电子计算机系统。如果未经证明批次由批准地转移到另一个地方，应采取保障措施以防止过早放行。如果待售库存转移即将发生，通知QP到场证明的必要步骤应在技术协议中加以明确，QP到场通知应正式且明确，并须符合欧盟GMP指南第4章第1部分第10节。

图1. Processes of concern to the qualified person

笔者建议，CDMO企业可以在企业内部按照欧盟的标准执行QP制度，甚至对相关人员进行培训，英国拥有专门针对质量受权人的培训中心，其课程采用模块化教学以应对不同需要，这不单是为了满足与欧盟对接的需求，企业本身的质量管理体系也会在QP制度的严格执行中得到补全和完善。《药品管理法》在修订后，规定“药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出产放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行”，可以预见质量受权人制度在我国将会继续茁壮成长。

三．我国质量受权人制度的未来与展望

自2010版GMP将质量受权人制度引入我国以后，保健食品行业或将引入这一制度。今年8月底，《药品管理法》审议结果出炉，十三届全国人大常委会第十二次会议分组审议药品管理办法修订草案，委员建议通过。未来我国将逐步建立健全的药品追溯和药物警戒制度，质量受权人制度也将发挥更加重要的作用。

根据文献研究，目前，与欧盟相比我国质量受权人制度还有若干不足之处：

1.我国质量受权人多由质量部门领导兼任，作为企业员工，薪酬发放对QP履行职责会起到客观影响；若由企业负责人兼任QP，由于需要考虑企业利益，也无法客观保障其履行监管的义务。

2.如上文所述，我国QP主要由企业任命，监管部门备案。并不具备统一、详细的职业标准，也缺乏相关培训服务。无法对其能力进行准确的评估和选拔。

3.同时，QP的责任过重，而且根据GMP其职能与质量负责人的界限并不清晰，容易给产品的质量管理带来隐患。

有关方面的专家学者以及权威人士也正在呼吁政府建立完善的质量受权人注册制度补齐这方面的缺陷。企业引入质量受权人管理理念，除了与欧盟对接以外，也是对现有管理体系的扩充与完善，有益于进一步强化和提升全面的质量管理。建立质量受权人制度，保证制度执行力不打折扣，才能使企业的质量管理体系得到进一步完善，强化有效监控作用。希望未来我国的药品质量控制体系会伴随着质量受权人体系的成长越来越健全。

四．参考文献

1.the Royal Pharmaceutical Society.UK Code of Practice,2008.2.13

2.高鹏来，杨悦.欧美质量受权人制度的演进.政策与改革，vol.2,No.5,2008.05

3.枞阳.强化质量受权人制度执行力.医药经济报，第F02 版,2011.11.07

4.褚淑贞，何平.关于质量受权人注册制度的研究——基于我国MAH制度实施成效角度分析.经济研究导刊，No.30，2017：192-193.

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