2023-04-30 来源: drugdu 1,721

BiG生物创新社 

以下文章来源于新药说 ，作者sponge X

ADC也好，化药也好，总说“肿瘤的临床往往都是在刀尖上走”，这个刀尖就是指的临床上安全窗口(Therapeutic window)太小，我们看数据的时候，也总能看到“产品的安全窗口比阳性药扩大了几倍”来证明自己的产品更好。

本篇我们以Zymeworks近期发表的一些数据来聊一聊安全性这个事情。

01 第一个问题，安全窗到底是什么？我们先把这个概念明确

MTD即maximum tolerated dose，指最大耐受剂量；MED, minimum effective dose，最小有效剂量。介于这两者中间的即为安全窗口了，安全窗口越大，意味着留出的给药的空间就更大，有效性自然也就容易上去了。

另外一个常提到的为RP2D （recommended phase 2 dose 2 dose）剂量，即临床II期的推荐剂量，看概念也能看出来，RP2D一般介于MTD和MED中间，出于有效性考虑，往往更接近于MTD。

既然概念是清晰的，是不是就有一个疑惑，为什么看到的数据从来都是和阳性药去比扩大了几倍，而没看到过安全窗口到底是几（比如8.5或者20）的这种数值呢？

02 DS8201临床爬坡是怎么设计的？

在此仔细翻了DS8201的数据，我们用这个经典产品来说说安全窗口是几这个问题，先看看它临床爬坡是怎么设计以及怎么爬的。

在食蟹猴上，8201 HNSTD为30mg/kg,换算到人则为9.7 mg/kg，取了这个剂量的1/12即0.8 mg/kg作为爬坡起始剂量。

然后看一下爬坡结果：

可以看到，1.6 mg/kg时，有1例病人出现了PR，但是3.2 mg/kg的3例病人都未出现PR，接下来便是PR2D的5.4 mg/kg了，而MTD为8 mg/kg。

那么这个时候MED能不能按1.6 mg/kg算就不好说了，如果可以，安全窗口是5，如果不能，则只能按照5.4mg/kg算，此时安全窗口是1.5。

鉴于3.2 mg/kg的3例病人的IHC染色都为0，做不出PR可能也正常，所以MED应该在1.6 -5.4mg/kg中间，这样看的话，DS8201安全窗口肯定大于1.5，最大为5。

但肯定不是所有药都做完I期再看安全窗，pre-clinical阶段数据怎么来看呢？有用鼠的有效剂量和鼠的耐受剂量算的；但更多的相对更准确的，是用鼠的有效剂量和猴的HNSTD（highest non-servicely toxic dose，最高非毒性剂量）的比值来算，所以经常看到，临床前数据的表述为“小鼠CDX或者PDX模型上药效和8201的相当，但是猴子更耐受，所以安全窗比它大了几倍 ”。

有道理吗？只要数据真实，其实是可以的。那这个数据真实怎么判定呢？思考一下里面的逻辑，比如抗体亲和力如何、表位有没有关系、linker稳定性、payload毒性，去比一比，如果有道理则能理解，如果完全说不通，那么这个HNSTD的数值准不准则需要考量。

03 HNSTD或者MTD 决定给药上限那么这个是靶点导致的还是毒素掉落导致的呢？

然后，就是一个比较有意思的现象，即free drug的MTD值，和ADC normalized payload的MTD/RP2D值水平整体相当。

简单来说就是，如果用的MMAE的payload, 临床给药周期都归一化到Q3W，normalized payload的量最后都集中在一个范围里，大致范围在0.05mg/kg上下。

这个角度看，安全性肯定是和血浆中掉落的payload的量或者payload的代谢是有关系的，否则，不会出现不同靶点之间按照毒素类别来分RP2D or MTD的剂量。

那么如果payload定了，linker不是奇奇怪怪的比如IMMU132这种的，安全性跟靶点关系如何呢？

这里还是找两个linker-payload、 DAR值和偶联技术完全一样但是靶点不同的两个产品来看，比如第一三共的DS1062 (Trop2 ADC, GGFG-DXD, DAR4)和DS7300 (B7H3 ADC, GGFG-DXD, DAR4)。

表达上看，B7H3是比Trop2干净的；

临床前食蟹猴的HNSTDTrop2靶点的DS1062为10mg/kg， B7H3靶点的DS7300 为30mg/kg；

临床爬坡B7H3也爬的比trop2好很多， B7H3的RP2D在8-12mg/kg之间，高于Trop2 的RP2D为6mg/kg，Normalize到payload以后，和Her2 DXD相当。

所以，linker-payload端确定以后，安全性和靶点以及抗体的亲和力肯定是有关系。以上都说的是安全性，即能接受剂量的上限问题，MED是另外一个话题了。

04 2023年AACR会议，Zymeworks最近公布数据

其发表了一个摘要编号为1538的poster，在上述paper基础上，又讨论了linker稳定性与临床效果的关系，指出临床前Linker稳定性的数据并不能很好地反映临床效果，拿Enhertu为例，人体的Payload AUC/总抗AUC数值除以猴子的Payload AUC/总抗AUC数值，等于21.6；这个值在MMAE上面更高，几个MMAE的产品，人体的Payload AUC/总抗AUC数值除以猴子的Payload AUC/总抗AUC数值，从95倍-260倍不等。

这个里面的科学问题扎进去细究应该是有很多门道，但是要不要很纠结在这个点上，怎么说呢，我自己觉得，只要你不是FIC的产品，就跟安全窗口这件事情一样，和前面的产品去对比，还是有说服力的；如果是FIC的产品，可能小鼠MED和猴HNSTD的值会反映的更直接一些。只是HNSTD因为猴子的问题，剂量跨度往往比较大，不能做到很准确的数值，所以两个结合起来分析更明确一些。

做一个类比，比如抗体开发的时候，很怕遇到的风险之一为抗体的非特异结合，即off target时，而这种off target其实很多时候能通过鼠的PK去反应出来，如果药效和PK没有异常，那大概率off target 是没有问题的，很多抗体开发的时候都是因为药效异常然后发现是PK异常引起的，这个好理解，然后再往回去深究，发现是因为非特异的结合了其他靶点。所以总的就是，看数据不用只纠结一个点，动态平衡的去看。

  小结   

一直说安全窗口这个事情，有时候并没有那么仔细的审视过，本篇以DS8201为例说明了安全窗口如何计算，以及临床前如何去表述所开发产品的安全窗口。另外，关于毒性是源自毒素还是靶点，根据数据去做了一些梳理，感觉先跟毒素有关，毒素确定，跟靶点相关。至于偶联方式，比如定点偶联这种的能改善多少，感觉目前数据还是不够多，可能再攒攒临床数据总结起来能更明朗一些吧。

另外，ADC大家的目光越来越聚集在安全性上了，但是分析数据的时候也不能被带偏，只看MTD不考虑MED，或者只看MED的数据（比如拿一个MMAE去和DXD比药效）不考虑MTD都是不合适的。

参考文献1. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody–drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study, The Lancet Oncology, 2017.2. The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision, Cancer Cell, 2022.3. Revisiting the dogma of antibody drug conjugates (ADCs): Emerging data challenge the benefit of linker stability and the primacy of payload delivery, Abstract #1538 , 2023 AACR