居住在人体不同部位的各种微生物菌落对于维持人类健康起着至关重要的作用。多种疑难杂症（如炎症性肠病、糖尿病、多发性硬化症、自闭症和某些癌症）的发病机理、进展和治疗都与微生物群落组成有关。鉴于细菌会分泌一些关键的生物分子，可以对多种疾病做出反应，从而被广泛探索用于诊断和治疗。然而，由于细菌的生命特征，细菌在向体内递送过程中很容易易位进入其他组织，给人体带来严重的副作用，例如肠道共生菌的易位，可能会破坏肠道上皮屏障，引起机体细菌感染。考虑到细菌的生命活性，对细菌进行定制以在正确的时间、正确的地点进行诊断和治疗避免潜在的安全问题将具有重要意义。

细菌的表面修饰是一种调节细菌行为的通用方法。2019年，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧教授（点击查看介绍）团队率先提出细菌隐身策略，首先通过界面涂层给益生菌穿上一件红细胞膜防护外衣，在显著降低体内巨噬细胞吞噬的同时防止细菌毒素的外排，从而提高细菌药物的体内安全性（Nat. Commun., 2019, 10, 3452）。在此基础上，该团队进一步通过界面自组装在细菌药物的表面形成一层具有较强稳定性的脂质体保护层，能使所包裹的细菌对胃酸和胆汁酸等破坏性因素产生良好的抵抗能力。在小鼠肠炎模型试验中，包裹的细菌口服后显示出比该类临床细菌药物更好的治疗效果（Nat. Commun., 2019, 10, 5783）。虽然这些方法能有效改善细菌药物的安全性和利用度，但无法增加其在病灶部位的定殖能力。基于此，该团队受自然界生物膜启发近期提出了一种便捷、高效、持续的细菌封装技术，具体是通过在体外特殊条件下培养，诱导细菌分泌细胞外基质，即在益生菌表面形成一层同时具有疏水保护和粘附功能的外衣，而且该方法能确保细菌在体内分裂增殖过程中一直保持被包裹状态，从而实现长效的保护策略（Sci. Adv., 2020, DOI: 10.1126/sciadv.abb1952）。

为了对细菌进行定制，以实现在正确的时间和正确的地点进行诊断和治疗，近日，刘尽尧团队在Advanced Materials 期刊发表一项最新研究进展，报道了一种细菌药物的智能递送新方法。通过将细菌单独限制在完整的聚合物涂层中而使细菌暂时失活，然后涂层可以通过生物学相关信号在目标位置脱去后智能靶向释放细菌，并恢复细菌的生命活性，从而发挥细菌在病灶部位的相关诊断和治疗效果。

图1. 聚合物对细菌的包裹以及肠道pH刺激响应下细菌的靶向释放和复活

本项工作通过利用FDA批准的肠溶性聚合物对细菌进行包裹（图1），使得细菌表面穿上了一层完整的纳米涂层“外衣”。在包裹的细菌口服递送的过程中，纳米涂层“外衣”能够识别周围环境，当它被递送到不合适的地点（胃部）的时候，由于“外衣”对细菌进行完整包裹，使得细菌暂时失活，同时还可以使细菌免受胃液的侵蚀；而当细菌被递送到正确的地点（肠道）的时候，包裹在细菌表面的聚合物“外衣”则能在体内生物学信号（例如肠道的pH）的刺激响应下脱去，释放细菌并恢复细菌的活性，发挥细菌在肠道的功能。

图2. 口服益生菌处理小鼠肠道沙门氏菌感染后的菌群测序结果

这种方法大大提高了细菌在体内递送过程中的生物利用度以及有效性，同时也被证明在治疗肠道致病菌感染以及调控肠道菌群方面有着非常优异的效果。在致病菌沙门氏菌感染的肠道炎症模型中，测序结果显示，通过口服包裹的益生菌能有效改善紊乱的肠道菌群，其中致病菌的种类以及丰度显著降低，而有利于肠黏膜修复等的益生菌数量大幅度提高（图2）。因此，靶向释放细菌的思路能为制备细菌介导的智能生物制剂提供了一种重要的手段。同时，由于所利用的辅料已被FDA批准，该方法具有广阔的临床应用转化价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

On-Demand Bacterial Reactivation by Restraining within a Triggerable Nanocoating

Pingping Feng, Zhenping Cao, Xinyue Wang, Juanjuan Li, Jinyao Liu

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202002406

导师简介

刘尽尧，国家海外高层次人才引进计划，上海交通大学医学院分子医学研究院、上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室，研究员，博士生导师。2013年博士毕业于上海交通大学（导师：中科院院士颜德岳教授），2013至2018年分别在杜克大学（导师：美国发明院院士Ashutosh Chilkoti教授）以及麻省理工学院（导师：美国三院院士Robert Langer教授）从事博士后研究。2018年4月全职加盟由中科院院士谭蔚泓教授领衔的上海交通大学医学院分子医学研究院。课题组成立两年多，围绕肠道细菌及菌群调控、免疫调节与免疫治疗、高分子材料与药物递送、肿瘤诊断成像与治疗等方向独立开展课题研究，并取得一定的前期基础。

刘尽尧

https://www.x-mol.com/university/faculty/65946

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