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脂代谢的生物节律

如果说人们对肥胖的好坏尚存在一定的争议，脂肪肝有害健康无疑是共识。尤其是近年来脂肪肝日益流行，影响全球近25%的人口，已经成为欧美等发达国家和我国第一大慢性肝病。脂肪肝引起肝炎、肝硬化，甚至令人闻风丧胆的肝癌。非酒精性脂肪肝病（NAFLD），又称代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD），是最常见的一类脂肪肝疾病1, 2。NAFLD 除了破坏肝脏功能，也促进心脑血管疾病和恶性肿瘤的发生发展3。最近我国学者的大型队列研究提示NAFLD增加卒中的发病风险4。本期我们聊一聊生物钟紊乱如何影响脂肪肝。

引用自Consider This

一

肝脏的脂代谢昼夜节律

肝脏是所有类型脂质的主要代谢器官。肝脏的脂代谢存在多种分子机制调节稳态，包括脂蛋白合成、脂质摄取和运输、甘油三酯合成、脂肪酸的从头合成和氧化代谢。生物钟调节肝脏脂质代谢的方方面面，尤其是脂肪酸合成研究得最详细（图1）。肝脏的长链脂肪酸含量表现出昼夜节律，并在静息期中后期达到高峰。肝细胞的细胞核和线粒体中的约30%脂质表现出昼夜节律，这些脂质分子主要是磷脂。有意思的是细胞核与线粒体的这些节律脂质分子达到高峰的时间正好处于相反的时段。细胞核脂质在静息期早期达到高峰，而线粒体脂质含量在大约8-12小时后达到高峰。

经典生物钟基因似乎不直接参与肝脏脂代谢的稳态维持。Bmal1的肝细胞敲除小鼠表现空腹低血糖，这与BMAL1-CLOCK调节的糖原代谢与糖异生相关基因表达的降低有关。PER2调节糖原代谢基因表达，参与形成肝糖原的昼夜节律。CRY1抑制皮质醇受体与CREB等转录因子活性，引起糖异生基因表达的下降和低血糖。不过有证据表明，在高脂诱导肥胖与脂肪肝的Clock突变体小鼠肝脏引入正常功能的CLOCK转基因可以减轻脂肪肝。有研究表明肝细胞的Bmal1特异性缺失可以加剧脂肪肝的病理症状。这提示经典生物钟基因尽管不参与肝脏脂代谢稳态的维持，但对高脂诱导产生的脂肪肝症状具有一定保护作用。

通常认为处于生物钟输出通路的核受体家族转录因子在肝脏的脂代谢昼夜节律形成中发挥关键作用（图1）5。核受体ROR/Rev-Erb-HDAC3既是生物钟的成分，又是脂代谢的调节因子，组成一对负反馈转录因子，促进肝脏脂质的昼夜节律。Rev-Erb抑制Insig2基因表达，解除后者对脂代谢转录因子SREBP1c剪切与活化的抑制作用。SREBP1c、PPARd与NR5A2-MRG15协同促进了脂肪酸从头合成途径关键酶基因的表达。脂肪酸为PPARa提供了激活配体，促进后者调节参与脂肪酸氧化代谢的基因表达，形成脂肪酸氧化的昼夜节律。PPARa通过间接作用促进Rev-Erb的表达，完成了肝脏脂质代谢昼夜节律的闭环调节。值得一提的是PPARd作用的发现者哈佛大学李志浩教授、NR5A2-MRG15作用的发现者丁秋蓉教授和PPARa作用的发现者管栋印教授代表中国人为时间生物学做出重要贡献6–8。这条回路具有鲜明的特点，首先大部分参与的转录因子都不是生物钟的经典基因，在以往是属于被时间生物钟学者“冷落”的对象，但这些因子都是代谢信号，如胆固醇、脂肪酸等的感受器，可以感知进食节律。ROR\Rev-Erb作为仅存的生物钟基因提供了内源的昼夜节律信号。这些代谢感受器受到进食节律与生物钟的共同调节，并不明显影响经典生物钟，却影响脂代谢的昼夜节律——我不知道该叫什么名字，姑且命名为“生物钟调制的检查点”9。因此，内外因素的协同作用共同调节了肝脏脂代谢的昼夜节律。

脂肪组织脂肪分解也表现昼夜节律，但通常认为与外在代谢相关激素与神经内分泌因子的昼夜节律有关。自噬正在成为肝细胞中脂质储存的一种意想不到的调节剂。空腹诱导的脂滴自噬可能是支持肝脏生酮的一种适应性快速反应策略。美国密歇根大学医学院的林建碟课题组发现肝脏自噬的昼夜节律受 C/EBPβ 的调节。

图1 肝脏脂代谢的生物钟调节机制

二

生物钟紊乱与脂肪肝

近年来越来越多的研究发现生物钟紊乱与脂肪肝的发生发展存在密切联系。这其中也包括瑞金医院的宁光院士团队的工作：夜间睡眠时间短和午睡时间长是NAFLD的独立风险因素10。NAFLD的特点是肝脂肪变性和血脂异常。游离脂肪酸是非酒精脂肪酸发展的主要致病因素。脂肪组织的脂肪分解将储存在甘油三酯中的脂肪酸释放到血液中。然后游离脂肪酸被输送到肝脏，并重新酯化为甘油三酯，导致脂肪变性。如果不被脂肪酸氧化消耗，从头脂肪生成将游离脂肪酸转化为甘油三酯并储存在脂滴中。如上所述， ROR/Rev-ErbA-HDAC3在此过程中至关重要（图1）。脂肪酸从头生成中的关键酶是当前许多临床试验的有希望的治疗靶点。靶向 Rev-ErbA 及其受控的脂肪生成昼夜节律可有效纠正啮齿动物疾病模型中的肝脂肪变性和血脂异常，具有较好的转化医学前景。

三

限时进食能防治脂肪肝吗？

既然生物钟紊乱是脂肪肝的独立预测因素，而全中国有3亿多睡眠障碍人群以及具有相当规模的倒班工作人群。是否可以通过恢复昼夜节律减轻甚至防治这类人群的脂肪肝？

控制饮食和锻炼是降低脂肪肝风险的有效方法，但对许多人来说可能具有挑战性。饮食限制，包括热量限制和间歇性禁食，可改善与年龄相关的代谢与心血管健康。一种新的、更容易接受的间歇性禁食方案是限时进食（Time-restricted eating ，TRE）（图 2）。如前文所述，TRE将一天中体力活动阶段的进餐时间设定为 6-12 小时，是调节动物生物钟的重要饮食干预手段。我们课题组以及国内外众多时间生物学家的课题组常常采用限时进食来调节肝脏生物钟。给与小鼠7天限时进食就足以反转肝脏的生物钟及其调节的85%的节律基因。

TRE 9-10 小时 (9/10h-TRE) 可将高脂诱导脂肪肝的小鼠的肝脏重量、血液和肝脏中的脂质谱恢复到正常水平，并减轻肝脏炎症。这与脂肪生成途径的转录下调有关。值得注意的是，虽然 Bmal1 或 Rev-Erb 的肝细胞特异性缺失会破坏肝脏时钟并加剧 NAFLD，但 TRE 几乎完全可以防止高脂肪饮食 (HFD) 喂养的无时钟肝脏小鼠的肝脂肪变性、血脂异常和葡萄糖耐受不良。这个看似奇怪的现象可以用“生物钟调制的检查点”模型合理的解释，TRE绕过生物钟直接调节检查点。12h-TRE 可以改善肥胖果蝇的肌肉功能。在不改变糖原和脂肪含量的情况下，9h-TRE 可维持HFD 共同喂养的中年小鼠的肌肉质量并改善肌肉性能。这些来自动物模型的实验提示，TRE不仅对脂肪肝有出色的疗效，还对治疗肥胖小鼠的肌肉减少合并症有较好效果。

图2 限时进食的主要类型

在这样的基础上，我们有理由相信针对患有脂肪肝的生物钟紊乱人群开展一些高质量随机对照研究可以为TRE的临床应用提供充分证据。肝脏是全身响应TRE能力最强的几个器官之一，肝脏的脂肪变性应该对TRE有较好的响应能力，尤其是在生物钟紊乱引起的脂肪肝人群中。然而我们确实也需要意识到这类研究需要对生物钟紊乱仔细定义和甄别，结合腕表采集的行为节律与血液生化指标（比如瘦素、皮质醇和褪黑素等）是比较合理的做法。期待不久的将来，限时进食及靶向生物钟机制的新方法在提高人民生命健康的伟大事业中大显身手。

专家简介

李旻典

中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院心血管内科研究员、教授、博士生导师、“代谢生物钟与心血管病中心”学术负责人。研究方向为生物钟的表观与代谢调控机制。在Cell Metabolism等期刊发表论文24篇，在Trends in Cell Biology（2021）、Trends in Molecular Medicine（2022）撰文提出“外周生物钟系统的层级网络”猜想及限时进食的分子机制——“时钟调制检查点（clock-modulated checkpoint, CCP）”新概念。

参考文献：

1. 翁建平, 代谢性肝病的定义与分类探讨. 中华医学杂志. 100, 401 (2020).

2. T.-Y. Ren, J.-G. Fan, What are the clinical settings and outcomes of lean NAFLD? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 289–290 (2021).

3. S. L. Friedman, B. A. Neuschwander-Tetri, M. Rinella, A. J. Sanyal, Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat. Med. 24, 908–922 (2018).

4. J. Xu, L. Dai, Y. Zhang, A. Wang, H. Li, Y. Wang, X. Meng, S. Wu, Y. Wang, Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Future Ischemic Stroke Events. Stroke. 52, 103–110 (2021).

5. Z. Zhang, H. Xin, M.-D. Li, Circadian Rhythm of Lipid Metabolism in Health and Disease. Small Methods. 4, 1900601 (2020).

6.S. Liu, J. D. Brown, K. J. Stanya, E. Homan, M. Leidl, K. Inouye, P. Bhargava, M. R. Gangl, L. Dai, B. Hatano, G. S. Hotamisligil, A. Saghatelian, J. Plutzky, C.-H. Lee, A diurnal serum lipid integrates hepatic lipogenesis and peripheral fatty acid use. Nature. 502, 550–554 (2013).

7. Y. Wei, C. Tian, Y. Zhao, X. Liu, F. Liu, S. Li, Y. Chen, Y. Qiu, Z. Feng, L. Chen, T. Zhou, X. Ren, C. Feng, Y. Liu, W. Yu, H. Ying, Q. Ding, MRG15 orchestrates rhythmic epigenomic remodelling and controls hepatic lipid metabolism. Nat. Metab. 2, 447–460 (2020).

8. D. Guan, Y. Xiong, P. C. Borck, C. Jang, P.-T. T. Doulias, R. Papazyan, B. Fang, C. Jiang, Y. Zhang, E. R. Briggs, W. Hu, D. Steger, H. Ischiropoulos, J. D. Rabinowitz, M. A. Lazar, Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes. Cell. 174, 831-842.e12 (2018).

9. M.-D. Li, Clock-modulated checkpoints in time-restricted eating. Trends Mol. Med. 28, 25–35 (2022).

10.K. Peng, L. Lin, Z. Wang, L. Ding, Y. Huang, P. Wang, Y. Xu, J. Lu, M. Xu, Y. Bi, W. Wang, Y. Chen, G. Ning, Short sleep duration and longer daytime napping are associated with non-alcoholic fatty liver disease in Chinese adults. J. Diabetes. 9, 827–836 (2017).

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文稿：李旻典 ，郭黎

排版配音：程爱春，冯致远

原标题：《脂代谢的生物节律系列（二）》