亨廷顿病(Huntington’s disease，HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由位于4号染色体4p16.3区域的IT-15基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致[1]。典型症状包括舞蹈样症状、认知和精神障碍。本病见于各种族人群，其中以白种人最多见[2]，其患病率为(5～7)/10万，而亚洲人患病率较低，在日本约为0.5/10万。平均发病年龄为40岁，青少年(70岁)也有发病，男女发病差异无统计学意义，发病后生存期15～20年[3]。本病在东方人中较少见，但会对患者及其家庭的生活质量造成极大影响。目前尚无有效延缓病程进展的治疗措施，仍以经验性对症治疗为主。

症状：HD的临床症状涉及运动、认知和精神三大方面的功能障碍，以及其他非特异性表现。

包括不自主运动的出现和自主运动障碍，以舞蹈样症状为典型，此外还常见肌张力障碍(斜颈、角弓反张、弓足等)、姿势反射消失、运动迟缓和肌强直[3]。自主运动障碍比不自主运动更影响生活质量，导致手灵巧度降低、言语不清、吞咽困难、平衡障碍和跌倒。在疾病晚期，随着自主运动障碍的加重和肌强直的出现，舞蹈样症状逐渐减轻。

思维加工缓慢，执行功能退化。表现为任务执行困难，短时记忆受损，知觉歪曲，智力迟钝[3]。患者常对自身的认知减退缺乏自知，随着疾病进展，可发展为痴呆。

最常见者为抑郁，它作为疾病的一种症状出现，而非仅仅是对患病的心理反应。其他精神症状包括躁狂、强迫症状、焦虑、冲动、社会退缩，较少见的有性欲亢进和精神分裂症状[3]。在疾病晚期，患者面部表情和声音的变化将增加上述症状的识别难度。HD患者中存在自杀倾向者不在少数。

主要涉及睡眠-觉醒周期紊乱和体重减轻(但无食欲减退)。

青少年起病的HD表现出与成人起病者不同的临床特点[4]。舞蹈样症状可不占主导，甚至不出现。运动症状多为肌张力失常、肌阵挛、肌强直、构音障碍和共济失调，可发生癫痫。认知减退出现早而严重，行为障碍显著。青少年HD比成人进展更快，起病后生存期通常小于15年。

影像学特点：头颅MRI和CT可显示中晚期HD患者的基底节萎缩，以尾状核头部萎缩最明显，双侧侧脑室前角扩大，但早期HD的影像学结果多正常[2,5,6]。

阳性家族史对HD的诊断具有关键意义。详细的神经系统检查和认知功能、精神状态的评估为诊断所必需。HD特征性的神经体征如舞蹈样症状最具诊断价值。认知功能的评估可选择语言流畅度检查和符号-数字模式测验等。抑郁等精神症状也应详细评估。应注意鉴别由HD以外的疾病引起的上述症状，如舞蹈病棘红细胞增多症、小舞蹈病、妊娠性舞蹈病、神经梅毒、齿状红核苍白球萎缩、肝豆状核变性、皮克病、神经元蜡样脂褐质沉积症、多系统萎缩、良性家族性舞蹈病等[7]。影像学检查(MRI、CT)不可单独作为诊断依据，但阳性发现有参考价值。根据阳性家族史和特征性的运动、认知和精神症状，可对本病作出临床诊断。如无阳性家族史，或症状不典型，可通过基因测试而确诊。但须注意在极少数情况下，基因测试可能出现假阴性。

临床上以出现特征性运动障碍为HD起病点[3]。HD的病程可粗略分为3期[8]。早期：症状轻微，以抑郁、易激惹、难以解决复杂问题等轻度认知障碍和精神症状为主，可有轻微的不自主运动，如眼球扫视运动障碍[4]，患者有独立生活能力。中期：出现明显的运动障碍，以舞蹈样症状为主，自主运动障碍进行性加重，可有吞咽困难、平衡障碍、跌倒和体重减轻，认知功能进一步减退，此期患者的社会功能受损，但基本生活能力尚得到保留。晚期：患者多卧床不起，舞蹈样症状可加重，但常被肌强直、肌张力失常和运动迟缓所取代；患者的所有日常生活均需依靠他人料理。精神症状在病程各时期均可存在，而在晚期常变得不易识别。HD患者的疾病进展情况可采用HD统一评定量表(UHDRS)进行跟踪随访[9]。

根据美国医学遗传学会(ACMG)制定的HD基因测试技术标准与指南(2004版)，HD的基因测试方法为：以聚合酶链反应(PCR)或Southern印迹杂交法配合DNA测序，检测IT-15基因CAG重复次数。正常基因的CAG重复次数≤26；当CAG重复次数为27～35时，尚不足以引起临床症状，但基因不稳定，在通过精子传递给下一代时，可出现CAG重复次数的扩增；当CAG重复次数为36～39时，具备不完全外显率，部分携带者可不发病或推迟发病时间；当CAG重复次数≥40时，具备完全外显率，所有携带者均发病。CAG重复次数和发病时间存在负相关。HD基因测试阳性定义为至少1个等位基因的CAG重复次数≥40，具有99%以上的敏感度和100%的特异度[10]。HD的基因诊断可用于诊断性测试、预测性测试和产前测试。

迄今为止，尚无任何治疗措施可延缓HD病程进展。多项大规模系统回顾显示HD的现有药物干预效果均不明确[11,12,13,14]，因此国际上有关HD治疗仍缺少循证指南依据。目前HD的临床治疗仍以经验性治疗为主导，主要目标为控制症状、提高生活质量。因HD的症状随病程进展而变化，故须适时调整用药方案。多数药物有显著不良反应(尤其对认知功能的影响)，应从小剂量滴定，尽量避免多药联合。

美国亨廷顿舞蹈病协会(HDSA)的治疗建议是：强调HD的综合性治疗，药物治疗应与心理、社会和环境支持相协同，在疾病的不同阶段各有侧重[8]。

此期的重点在于心理教育和社会支持，帮助患者调整心态，接受患病事实，获得对疾病的清楚认识。药物治疗主要针对睡眠问题和精神症状，轻微的运动障碍无需过多干预。

患者的运动障碍日益明显且影响生活，并开始出现人格与行为变化，须借助药物与非药物治疗控制运动与精神症状。

患者的运动、认知及精神障碍进一步加重，逐渐丧失行走、交谈、进食等各种能力，最终因活动不能、肌无力和营养不良而死亡，典型的直接死因为肺炎和心力衰竭[8]。此期患者需要全面监护。由于舞蹈样症状减轻，应停用抗舞蹈病药物，以免加重运动迟缓等症状。此时患者情绪识别难度增大，可经验性应用抗抑郁药。睡眠障碍可非常显著，需要安眠药的辅助。吞咽困难常见，可采用经皮内镜下胃造口术(PEG)建立肠内营养通道。

图1为HD诊断和对症治疗的药物选择流程，可供临床参考[15]。

SCA：脊髓小脑性共济失调；HDL：HD样综合征；FA：Friedreich共济失调；DRPLA：齿状核红核苍白球路易体萎缩

首先评估症状是否严重影响生活，如干扰自主运动、造成跌倒或引起巨大心理压力。如无上述影响，可暂不予治疗。如需治疗，首选非药物干预，消除加重舞蹈样症状的诱因，如焦虑、抑郁等，创造安静、可控的环境，采取相应防护跌倒等措施。也可考虑使用可能的神经保护药物，如辅酶Q10、肌酸和米诺环素等[16]。对症治疗常用抗精神病药和多巴胺耗竭剂。第一代抗精神病药，如氟哌啶醇、舒必利，从小剂量开始，逐渐加量，以减少副作用[8]。目前多使用不良反应相对较小的第二代抗精神病药，如奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)和喹硫平(quetiapine)。其中奥氮平除可减轻舞蹈样症状外，部分有益于步态障碍、精神症状以及睡眠的改善。近年来，多巴胺耗竭剂丁苯那嗪(tetrabenazine)受到推荐。临床试验表明丁苯那嗪具有较好的控制舞蹈样症状、改善运动能力的效应，不良反应比抗精神病药轻，但也可导致帕金森样症状，加重抑郁和自杀倾向[17]。初次剂量为每日清晨1次，12.5 mg，1周后增至每日2次，每次12.5 mg，后每周增加12.5 mg/d的速度，提高剂量以获得最佳耐受。当剂量达37.5 mg/d以上时，应分为3次服用，最大剂量不超过100 mg/d[18]。目前临床治疗舞蹈样症状，首选丁苯那嗪，如患者因抑郁等精神症状严重不能耐受，或用药后疗效不佳，可代之以第二代抗精神病药，其中首推奥氮平[3]。必须注意上述药物应随着病程进展逐渐减量直至停药，因舞蹈样症状在HD晚期常消失，继续用药反而会加重其他运动障碍。

常在HD晚期出现。治疗常用苯二氮类药物，如氯硝西泮或巴氯芬，可缓解肌强直，但会加重运动迟缓。替扎尼定(tizanidine)对肌痉挛有效。抗帕金森病药物可改善运动迟缓和肌强直，常用金刚烷胺、左旋多巴和卡比多巴或溴隐亭[8]。上述药物均可诱发谵妄，用药数月后可能失效。

多见于青少年HD。肌阵挛治疗可使用氯硝西泮或丙戊酸盐。抽搐可选抗精神病药、苯二氮类药物或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。青少年HD伴癫痫者首选丙戊酸盐[8]。

夜间磨牙可用肉毒毒素(botulinum toxin)治疗[4]。构音障碍尚无有效对症药物，且可因抗舞蹈病药物的使用而恶化，非药物干预措施包括创造安静的环境、给予患者充足的说话时间，以及借助文字和其他非言语线索以易化沟通。跌倒的预防措施包括药物治疗各种运动障碍，但尽量少用抗精神病药和苯二氮类药物；改善生活环境，如设护栏、避免台阶的使用等，以及对患者坐、立、行和跌倒时的自我防护提供行为训练。

尚无有效药物治疗HD的认知障碍，通常借助心理治疗，如认知行为疗法等加以干预。在疾病早期提前学习认知策略有助于此后出现认知障碍时的积极应对。制定详细而有规律的日常活动计划表可补偿患者的行为组织能力和记忆的衰退，并改善其行为启动困难的症状。针对患者注意力差，指导其改变工作环境，减轻工作负担。HD患者可出现不同程度的交流障碍，包括语言组织、启动及流畅输出困难，改善措施包括使用简单句、以选择性提问代替开放性提问等。HD患者常对自身的认知障碍采取否认态度，这种否认是由于大脑额叶与基底节间通路受损所致，可称为"器质性否认"[8]。否认可导致冲动行为，看护者应予以足够重视。

HD患者的抑郁可采取与其他抑郁症患者相同的药物治疗。首选选择性SSRI，如西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀等[8]。建议从小剂量开始渐增，SSRI类药物对易激惹、情感淡漠、强迫等精神症状也有一定疗效。其他抗抑郁药有米氮平(mirtazzepine)、文拉法辛(venlafaxine)和奈法唑酮(nefazodone)等。三环类如丙米嗪或阿米替林等也是治疗HD患者抑郁的重要药物，因有镇静作用，故常在睡前给药。当抑郁合并妄想、幻觉或显著的情绪激动时，可联合小剂量抗精神病药，如奥氮平和喹硫平等，或劳拉西泮等短效苯二氮类药物[8]。当药物治疗无效时，可采用电休克疗法。

伴有躁狂的HD患者常用心境稳定剂治疗[8]。抗惊厥药，如丙戊酸盐或卡马西平，应从小剂量开始渐增。上述药物可能造成肝功能异常和血白细胞减少，用药期间应注意监控。

可用SSRI类抗抑郁药治疗，也可使用前述抗精神病药[8]。

在HD患者少见，一旦发生，可采用前述抗精神病药治疗。

晚期HD易发生谵妄，常见原因有药物不良反应(苯二氮类、抗胆碱能药物、酒精和违禁药品等)、脱水、呼吸道或泌尿道感染以及跌倒造成的硬脑膜下血肿[8]。发现并消除致病因素是治疗的关键，小剂量抗精神病药可暂时控制症状。

对于易激惹的HD患者，应以识别和消除诱因、创造安静环境和提供情感支持为主，辅以SSRI类抗抑郁药、心境稳定剂、小剂量抗精神病药或长效苯二氮类药物(如氯硝西泮)。情感淡漠有时很难和抑郁区分，治疗也可考虑SSRI类药物，或者使用精神兴奋药，如哌甲酯(methylphenidate)、匹莫林(pemoline)或右旋苯丙胺(dextroamphetamine)，但后一类药物须警惕易激惹症状的加重。焦虑在HD患者中很常见，良好的环境支持可减轻症状，药物治疗以SSRI类为主，可谨慎辅以苯二氮类药物，注意防止诱发谵妄和跌倒。也可使用非苯二氮类抗焦虑药，如丁螺环酮(buspirone)。

HD患者多存在睡眠-觉醒周期紊乱。睡眠问题可能由抑郁、躁狂等情绪障碍所引发，纠正情绪障碍将有效改善睡眠。可在睡前服用小剂量抗精神病药以控制睡眠中的舞蹈样症状。保持良好的睡眠习惯，固定作息时间和睡眠场所，以及白天积极参加活动以保持清醒，均有助于调整睡眠-觉醒周期[8]。可考虑的药物有镇静性抗抑郁药，如曲唑酮。

HD是一种因IT-15基因CAG三核苷酸序列异常扩增而导致的神经系统退行性疾病，临床根据阳性家族史，典型的运动、认知与精神障碍及基因检测阳性结果而加以诊断。迄今为止，HD的治疗仍以经验性的综合对症治疗为主，应针对不同患者的个体需要合理用药，并密切注意药物不良反应，同时提供充分的心理社会支持。但是，无论药物治疗还是心理干预，都无法延缓病程进展。上文提到的药物也多欠缺充分的循证医学证据支持，仅丁苯那嗪为惟一通过美国食品与药品管理局审批的治疗HD舞蹈样症状药物[17]。我们期待着更多研究为HD的治疗带来新的曙光。

执笔　张宝荣