近几年有关分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)术后131I治疗理念、治疗手段、随访监测及评估体系不断更新，针对我国DTC的发病及诊治现状，中华医学会核医学分会组织专家委员会对《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》[1]进行了修订，制定了《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2021版)》，以期进一步规范和指导我国131I治疗DTC的临床诊治行为。本指南的推荐级别见表1，证据强度分级见表2。

131I治疗分化型甲状腺癌(DTC)的推荐强度分级

131I治疗分化型甲状腺癌(DTC)的推荐强度分级

131I治疗DTC的证据强度分级

131I治疗DTC的证据强度分级

问题1: DTC国内外流行病学

在过去的20年间，甲状腺癌的发病率在全球范围内逐年增高，2018年全球新发甲状腺癌病例数约为567 233例，发病率在所有癌症中位居第9位[2,3]。2015年我国肿瘤登记中心数据显示我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长[4]。2019年国家癌症中心根据2015年全国肿瘤流行情况测算出我国甲状腺癌发病数为20.1万，发病率为14.6/10万，在所有恶性肿瘤中位居第7位，在女性恶性肿瘤中位居第4位[5]。依地理位置、年龄和性别的不同，甲状腺癌发病率也不同：主要表现为城市高于农村，发病率高峰年龄组为50～54岁组，男女发病比例约为1∶3.2[3,5]。DTC占所有甲状腺癌病例数的95%以上[6]，绝大多数DTC预后较好，经规范化综合治疗后可达到临床无瘤状态。甲状腺癌总体死亡率较低，但仍处于增长态势，2015年我国甲状腺癌死亡率为0.48/10万，其中男性约为0.33/10万，女性约为0.63/10万，5年生存率为84.3%，与美国(98.7%)等发达国家仍存在差距[5]。

问题2: DTC的定义及组织学类型

DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer, PTC)和甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid cancer, FTC)。大部分DTC进展缓慢，但某些组织学亚型如PTC的高细胞型、柱状细胞型、鞋钉亚型等和FTC的广泛浸润型以及嗜酸细胞癌(Hürthle细胞癌)等易发生腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高，预后相对较差[7]。

问题3：甲状腺结节良恶性的评估

甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变，可单发或多发[8]。虽能触及，但在超声检查中未能证实的"结节"不能诊断为甲状腺结节。体格检查未能触及而在影像学检查偶然发现的结节称作"甲状腺意外结节"或"甲状腺偶发瘤或意外瘤"[9]。甲状腺结节在人群中的发病率高达19%～67%，其中甲状腺癌约占5%～10%[10,11]。良恶性甲状腺结节的临床处理不同，对患者生存质量的影响和涉及的医疗花费也有显著差异。因此，甲状腺结节评估的要点是良恶性鉴别。大多数甲状腺结节患者没有临床症状，合并甲状腺功能异常时可出现相应的临床表现。因此，病史采集和体格检查中应重点关注与甲状腺癌相关的部分[12]。

所有甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平。如TSH水平低于正常值下限，建议行甲状腺显像；如甲状腺显像为"热结节"，则结节为恶性的可能性较低[13,14]。由于多种甲状腺疾病，包括DTC、甲状腺肿、甲状腺炎性反应或损伤、甲状腺功能亢进症等，均可引起血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)水平升高[15]，因此血清Tg不能鉴别甲状腺结节的良恶性。降钙素(calcitonin, Ctn)由甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)分泌，血清Ctn>100 ng/L提示甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer, MTC)[10]。但MTC的发病率低，血清Ctn升高但不足100 ng/L时，诊断MTC的特异性较低。

推荐1：甲状腺结节的评估要点是良恶性鉴别(强推荐，高质量证据)。

推荐2：应常规检测甲状腺结节患者的血清TSH水平(强推荐，中等质量证据)。

推荐3：不建议用血清Tg来评估甲状腺结节的良恶性(强推荐，中等质量证据)。

问题4：超声检查在甲状腺结节评估中的作用

超声是甲状腺结节影像学检查的首选方法。触诊或是在CT、MRI、18F-脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG) PET检查中提示"甲状腺结节"，均应行颈部超声检查。具有以下超声征象提示甲状腺癌的可能性大(恶性风险70%～90%)：(1)实性低回声或囊实性结节中的实性成分为低回声的结节；(2)同时具有以下1项或多项超声特征：①边缘不规则(浸润性、小分叶或毛刺)；②微钙化；③纵横比>1；④边缘钙化中断，低回声突出钙化外；⑤甲状腺被膜受侵；⑥同时伴有颈部淋巴结超声影像异常，如内部出现微钙化、囊性改变、强回声团、周边血流等[16]。通过超声检查鉴别甲状腺结节良恶性的能力与超声医师的临床经验相关。

超声检查在临床诊疗决策中具有重要的价值。根据甲状腺结节不同声像图特点，结合结节径线大小对结节进行分类或分级可以有效评估其罹患恶性肿瘤的风险。甲状腺结节危险度分层应用较多的有"Kwak甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS)"甲状腺结节分类和"美国放射学会(American College of Radiology, ACR)TI-RADS"甲状腺结节分级[17]。前者具有较高的特异性，可以减少不必要的活组织检查(简称活检)，但其灵敏度较低；后者灵敏度相对较高，但并不能对所有甲状腺结节进行分类，可能造成部分病例无法归类。目前选取哪种分类方法，国内专家尚未达成共识，应用较多的仍是"Kwak TI-RADS"甲状腺结节分类。

近年来出现的超声弹性成像技术，通过不同组织间的硬度差别进行成像来反映病变本身的硬度特性，为鉴别甲状腺良恶性结节提供了一条新的途径。随着超声造影技术的迅速发展，通过血管内超声造影剂评估恶性肿瘤的异常血管改变，被广泛应用于临床诊断及研究工作，但上述方法的临床价值有待进一步研究[18]。

推荐4：甲状腺及颈部淋巴结超声检查有助于鉴别甲状腺结节的良恶性，鉴别能力与超声医师的临床经验相关(强推荐，中等质量证据)。

问题5：其他影像学检查在甲状腺结节评估中的作用

影像学检查除了甲状腺超声还包括甲状腺显像、颈部CT或颈部MRI等。在评估甲状腺结节良恶性方面，CT和MRI检查不优于超声[19]；但当甲状腺结节>1 cm且血清TSH水平低于正常值下限时，应行甲状腺显像了解结节的功能状态。如为高功能结节，不需行细胞学检查。对于拟行手术治疗的甲状腺结节，术前行颈部CT或MRI检查有助于显示结节与周围组织的解剖结构关系、寻找可疑淋巴结并协助制定手术方案。CT和MRI对判断患者是否存在肺、骨、脑转移病灶有重要作用。18F-FDG PET显像能够反映甲状腺结节葡萄糖代谢水平，但并非所有的甲状腺恶性结节都表现为18F-FDG高代谢，而某些良性结节也会摄取18F-FDG。因此单纯依靠18F-FDG PET显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性[20]，但其对失分化的转移病灶具有较高的提示意义。18F-FDG PET显像对寻找甲状腺癌转移病灶，尤其是血清Tg阳性、131I全身显像(whole-body scan, WBS)阴性时有着重要的价值。

推荐5：最大径>1 cm且伴有血清TSH低于正常值下限的甲状腺结节应行甲状腺显像，以判断结节是否为高功能结节(强推荐，中等质量证据)。

推荐6：不建议将CT、MRI和18F-FDG PET检查作为评估甲状腺结节良恶性的常规方法(弱推荐，低质量证据)。

问题6：细针抽吸(fine needle aspiration, FNA)在甲状腺结节评估中的作用

目前认为FNA是判断甲状腺结节良恶性最有价值的方法。研究显示FNA对甲状腺结节性质鉴别诊断的灵敏度为79.0%～87.2%，特异性为90.9%～98.5%，准确性为87.0%～89.7%[21,22]。

结节最大径>1 cm且伴有超声恶性征象者应考虑行FNA。结节最大径≤1 cm，且存在以下情况之一者，可考虑穿刺：(1)超声检查提示结节有恶性征象；(2)伴颈部淋巴结超声影像异常；(3)童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史；(4)有甲状腺癌家族史；(5)18F-FDG PET显像阳性；(6)伴血清Ctn水平异常升高[23]。

但FNA细胞学检查不能区分FTC和滤泡细胞腺瘤，且对>1 cm的甲状腺结节伴有囊性变、"热结节"等均不作为常规推荐。与触诊下FNA相比，超声引导下FNA的取材成功率和诊断准确性更高[24]。为提高FNA的准确性，可采取在同一结节的多个部位重复穿刺取材、在超声提示可疑征象的部位取材、在囊实性结节的实性部位取材、同时进行囊液细胞学检查等方法。此外，经验丰富的操作者和细胞病理诊断医师也是保证FNA成功率和诊断准确性的重要环节。

近年来，国内外尝试通过对FNA洗脱液行Tg含量测定，其在甲状腺肿瘤相关的颈部淋巴结定性方面显示了积极的意义[25]。

FNA细胞学检查是甲状腺结节术前诊断的最佳手段，但是仍然有一部分结节诊断不明确，结合FNA分子标志物的检测可进一步提高诊断的准确性。目前研究较多的分子标志物为B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase, BRAF)基因突变、大鼠肉瘤型三磷酸鸟苷酶家族(rat sarcoma type GTPase family, RAS)基因突变、转染重排(rearranged in transformation, RET)/PTC基因重排和配对盒基因-8 (paired box 8, PAX8)/过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)基因重排等。BRAF基因突变诊断PTC具有很高的阳性预测值和特异性。

基因检测对于FNA细胞学不能确诊的甲状腺结节有重要的临床价值。但目前尚存在单一标志物灵敏度及特异性欠佳、检测技术要求较高、花费较多等因素，大部分分子标志物检测在临床还不能广泛开展。随着分子生物学的不断进步，多种分子标志物联合检测可提高FNA诊断的灵敏度。现在已经有多基因检测的试剂盒面世，或可作为FNA的辅助检查，成为细胞非典型病变、可疑滤泡性肿瘤和可疑癌等甲状腺结节定性的重要工具。

推荐7：术前评估甲状腺结节良恶性时，FNA细胞学是灵敏度和特异性最高的方法(强推荐，高质量证据)。

推荐8：超声引导下FNA可以提高取材成功率和诊断准确性(强推荐，中等质量证据)。

推荐9: FNA细胞学仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行甲状腺癌分子标志物检测(弱推荐，中等质量证据)。

手术治疗是DTC最主要和最有效的治疗方法。影响DTC手术切除范围的因素包括患者的年龄和性别、是否有甲状腺癌家族史、是否有颈部放疗史(尤其是青少年时期)、术前肿瘤大小、是否多灶、肿瘤位于一侧腺叶还是累及双侧腺叶、术前评估是否有甲状腺包膜外软组织侵犯(影像学征象或声嘶、吞咽困难等)或可疑淋巴结转移、是否为特殊类型的DTC、是否合并有其他基础疾病以及患者由于职业、性格、意愿等原因作出的倾向性选择等。

问题7：初次手术术式的选择及考量因素

对于无任何危险因素的最大径4 cm的DTC，众多指南明确指出应选择甲状腺全切术[9,30]。对于双侧甲状腺多发病灶、或肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官(广泛甲状腺外侵犯)、或肿瘤未能完全切除、或术中有残留、或淋巴结转移(N1)且任一转移淋巴结最大径≥3 cm、或存在远处转移、或各种风险分层属于高危的患者，无论肿瘤大小，也推荐甲状腺全切术[31,32,33]。

区域淋巴结转移与否对DTC尤其是PTC的总生存(overall survival, OS)和疾病特异性生存(disease-specific survival, DPS)影响较小，尤其是在随访时间小于10年的研究中，很难看出差异有统计学意义。但较多研究显示出颈部淋巴结转移与否以及是否规范的区域淋巴结清扫可影响局部复发风险[32]。相较于PTC，FTC区域淋巴结转移与否对患者生存的影响更大。另外，由于清扫区域复发后的再次手术难度大，并发症发生率高，初次手术时外科医师一定要非常仔细地清扫，尽可能避免该区域的复发，规范的区域淋巴结清扫术对于降低疾病局部复发具有重要意义。

对于争论最多的问题"DTC区域淋巴结是否需要作预防性清扫"，欧美专家和亚洲专家有较多的分歧。亚洲尤其是日韩和中国专家普遍认为，区域淋巴结转移与否虽然较少影响患者生存，但当随访时间足够长时，差异还是有统计学意义的，且会显著影响局部的复发风险，而局部复发的再手术处理尤其是中央区淋巴结的再清扫则会大大增加喉返神经和甲状旁腺的损伤概率。此外，区域淋巴结清扫后可以更加清晰地获得肿瘤分期和对后续131I治疗和TSH抑制治疗的指导。

因此，对于临床可疑的转移淋巴结，尤其是FNA证实的转移淋巴结，仅位于中央区时，一般推荐治疗性中央区淋巴结清扫加或不加预防性患侧侧颈区淋巴结清扫；当可疑淋巴结仅位于一侧侧颈区时，一般推荐中央区淋巴结+患侧侧颈区淋巴结清扫加或不加对侧侧颈区淋巴结清扫。BRAF基因突变虽然对患者生存和预后有一定影响[34]，但在决定是否进行预防性淋巴结清扫以及清扫范围时，并不具有特殊意义[35,36]。

问题8：复发或持续性病灶的评估及外科处理

DTC有高达30%的患者会在初次治疗后出现复发或持续性病灶[37]。手术仍然是复发或持续性DTC最常见的治疗方法，由经验丰富的外科医师施行再次手术可以有效控制手术并发症的发生[38,39,40,41]。对于术后可疑病灶，通常需要行超声引导下FNA，一旦确认转移，建议进行部分或根治性颈部淋巴结清扫术，而非局部切除，因为系统性淋巴结清扫术后的二次复发概率显著降低[42]。对颈部复发淋巴结是否施行手术需要考虑2个方面：(1)由于此前手术的瘢痕、黏连等，再次手术的风险通常高于初次手术；(2)手术是否可完整切除局部复发病灶。但与其他恶性肿瘤不同的是，即使伴有远处器官转移，DTC局部复发或持续性病灶也不是手术的禁忌证。手术治疗颈部区域复发淋巴结的决定应考虑到远处病变的存在和进展，但为了缓解症状和防止呼吸道阻塞及食管、血管等重要器官被侵犯，即使在已知远处转移的情况下也可以进行手术治疗。而手术方案和时机的选择，最好是由外科、核医学科、影像科以及内分泌科等多学科医师参与，同时也要充分了解患者及其家属的意愿，综合进行决策[43,44,45]。但并非所有复发或持续性DTC一旦发现都需要立即手术，部分负荷较小的、无症状的、短期无周围软组织被侵袭风险的病灶也可以选择积极观察。再次手术的生化缓解率为21%～66%，而结构缓解率为51%～100%[46]。

推荐10：临床可疑的颈部转移淋巴结，尤其是FNA证实的转移淋巴结，推荐行淋巴结清扫术(强推荐，中等质量证据)。

推荐11：针对DTC复发或转移病灶，首选手术治疗(强推荐，中等质量证据)。

问题9: DTC的术后分期

DTC的术后分期有助于提供患者的预后信息，以指导个体化治疗策略和疾病监测方案，便于医师针对同一患者会诊交流，以及对同类患者不同临床治疗策略的疗效进行比较，也便于对患者进行随访和研究。

为准确评估DTC患者的死亡风险，已有多个DTC的分期或预后分层系统，每个系统都结合了年龄、原发肿瘤大小、特异性肿瘤组织学、肿瘤的甲状腺外扩散[甲状腺外直接浸润、局部淋巴结转移和(或)远处转移]等因素[32,47,48]。目前最常使用的DTC术后分期由美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)与国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)联合制定的第8版TNM分期(表3)[48]。第8版分期在第7版的基础上进行了补充和调整，将DTC分期的诊断年龄界值从45岁放宽至55岁；重新定义了T3分期，将Ⅶ区淋巴结转移从侧区淋巴结转移(N1b)更改为中央区淋巴结转移(N1a)，为临床决策和预后判断(尤其是死亡风险)提供了更为准确的参考依据。第8版TNM分期比第7版更能准确预测DTC患者的DPS[4,49,50,51]。

分化型甲状腺癌(DTC)TNM分期(第8版)

分化型甲状腺癌(DTC)TNM分期(第8版)

问题10: DTC的危险度分层

DTC疾病相关死亡率较低[52,53]，术后的风险分层应更侧重于预测复发风险。2009年美国甲状腺协会(American Thyroid Association, ATA)指南根据初始治疗时临床病理特征将DTC患者复发危险度分为低危、中危、高危，为临床决策起到了重要的指导意义，但并没有明确指出复发风险与转移淋巴结累及程度、血管侵犯程度或基因突变状态等之间的联系[52]。2015版ATA指南对复发危险度分层进一步完善及细化，以提供更为准确的风险评估(表4)，对初始治疗起指导作用[9]。如BRAFV600E突变对极低风险患者的复发风险影响很小[54,55]，在伴有甲状腺外侵犯和多灶性甲状腺乳头状微小癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)患者中复发率却高达20%[56]。

分化型甲状腺癌(DTC)复发危险度分层

分化型甲状腺癌(DTC)复发危险度分层