（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

作者首先以醛9，二烯烃10和芳基硼酸11作为模板底物进行反应探索（Table 1）。经过一系列条件筛选后，作者发现当使用9（1.0 equiv），10（1.5 equiv），11（3.0 equiv）， Ni(cod)2(5 mol%)，L5(7.5 mol%)，RbF (3.0 equiv)，THF/H2O (10:1)，35 oC反应18小时可以以85%的产率实现高烯丙基醇产物12a的合成（97:3 rr，>98:2 dr，97:3 er)（Table 1，entry 11）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

随后，作者对此转化中各个组分的底物范围进行了探索。首先，作者探索了1,3-二烯的底物兼容性（Scheme 2A）。苯环对位（12a-12e）和间位（12f, 12g）的1,3-二烯均可顺利实现此转化，以良好的产率和选择性得到相应的高烯丙基醇产物（12a-12h）。邻位取代的1,3-二烯也可以实现相应的转化，但是其产物（12h）的对映选择性相对略低一些（82:18 er）。值得注意的是，此催化双官能团化策略还可以兼容萘环和杂环（噻吩、呋喃）取代的1,3-二烯，以良好的立体控制实现了手性醇12i-12k的合成。此外，1,3-二烯酰胺也可以顺利实现转化，得到产物12l （89%,12l:13l =96:4, E/Z> 98:2, er =97:3）和12m （65%,12m:13m =92:8, E/Z> 98:2, er =89:11）。产物12l还可以放大至1.0 mmol规模合成，且产物和选择性基本不受影响（80%,12l:13l =96:4, E/Z> 98:2, er =97:3）。遗憾的是，烷基取代的1,3-二烯仍不能很好的兼容，得到复杂的混合物。

接下来，作者探索了芳基硼酸的兼容性（Scheme 2B）。实验结果表明对位（12n-12r）和间位取代（12s-12v）的芳基硼酸均可以有效参与反应，以66-98%的产率得到相应的高烯丙基醇产物。此外，吡啶基硼酸也可兼容，得到相应的产物12w（74%,12w:13w > 98:2, E/Z> 98:2, er =98:2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

最后，作者对醛的的兼容性进行了探索（Scheme3）。实验结果表明，烷基醛（14a-14d）、烯基醛（14h）以及杂芳基（呋喃、苯并噻吩、噻唑、吲哚）醛（14e-14g）均可顺利实现转化。且产物14d的绝对构型通过单晶衍射进行了证实（Figure1）。此外，当使用手性醛参与反应时，其在实现转化的同时立体中心可以得到保持（14i-14k）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

由于合成出的产物均具有一个二级醇骨架，这为其实现进一步衍生提供了可能性（Scheme 4）。作者利用14c通过碘-醚化过程实现了环化产物16的合成（72%，dr > 98:2）。此外，作者对12l的羟基实现硅基保护后，实现了双键的还原以53%的产率得到产物17。最后，作者利用合成出的产物12a，通过羟基导向的硼氢化-氧化过程得到了形式上反马氏加成产物19（75%，dr =8:1）。以上衍生实验证明了此转化的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 5）。首先，当作者在体系中加入D2O后，在1,3-二烯起始原料10和产物20中均未观察到氢被氘代的现象，由此排除了反应中生成L−Ni−H物种的可能性（Scheme 5A）。随后，作者利用1:1 Z/E混合的1,3-二烯10在最优条件下反应，以80%的产率得到产物（12a:13a= 90:10，(E)-12a(syn)/(Z)-12a(anti) = 1.5:1）。其中反式的产物(Z)-12a一定来源于(Z)-1,3-二烯，且其对映选择性较差（er = 67:33）。此外，顺式产物(E)-12a的对映选择性有所降低可能是由于(Z)-π-烯丙基镍中间体部分向 (E)-π-烯丙基镍中间体发生转化造成的（Scheme 5B）。最后，作者利用含有α-立体中心的醛在偶联之前的差向异构化作用进行探索（Scheme 5C）。实验结果表明在偶联之前并没有烯醇化过程发生。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）

总结

北卡罗来纳大学教堂山分校Simon J. Meek课题组通过简单易得的手性膦-镍络合物催化，实现了醛、二烯烃和芳基硼酸的三组分偶联反应，以良好的对映选择性、非对映选择性、反应位点选择性、E /Z -选择性实现了一系列高烯丙基醇的合成。此反应通过二烯烃的双碳官能团化过程同时实现了两根C-C键以及两个立体中心的构建。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，且产物可以实现多种合成转化，具有良好的实用性。

文献详情：

Justin S. Marcum，Simon J. Meek*, Efficient Enantio-, Diastereo, E/Z-, and Site-Selective Nickel-Catalyzed Fragment Couplings of Aldehydes, Dienes, and Organoborons. J. Am. Chem. Soc.2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c08742返回搜狐，查看更多