摘要 目的 研究纳美芬缺血后处理通过AMPK/Nrf2/HO-1途径减轻肺缺血－再灌注损伤的作用机制及给药时效性。方法 将90只大鼠随机均分为模型组、纳美芬A、B、C、D、E、F、G组、假手术组共9组，每组10只。模型组大鼠采用阻断左肺门法建立肺缺血-再灌注模型，未予药物治疗。造模后纳美芬A、B、C、D组大鼠分别于肺循环再灌注前5min、再灌注后10min、30min、60min时予尾静脉注射纳美芬（小剂量组，15 μg/kg）。纳美芬E组大鼠于肺循环再灌注后60min时予尾静脉注射纳美芬（30 μg/kg）。纳美芬F、G组大鼠分别于造模前2h腹腔注射化合物C （20mg/kg）、ML385（30mg/kg），同时在肺循环再灌注前5 min时尾静脉注射纳美芬（15μg/kg ）。假手术组大鼠不行缺血再灌注处理，未予药物治疗。各组大鼠于再灌注3h末处死后留取左肺上叶组织，评估各组大鼠肺组织损伤程度，检测肺组织湿/干重比值、TNF-α和MDA含量、SOD活性以及p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2、HO-1表达水平。结果 与假手术组比较，模型组湿/干重比值、肺组织损伤评分、p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平、TNF-α和MDA含量显著增高(P < 0.01)、SOD活性显著下降(P < 0.01)。与模型组比较，纳美芬D组湿/干重比值、肺组织损伤评分、p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平、TNF-α和MDA含量、SOD活性差异均无统计学意义(P >0.05)。与模型组、纳美芬D组比较，纳美芬E组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α和MDA含量显著下降(P < 0.01)，p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平、SOD活性显著增高(P < 0.01)。与模型组比较，纳美芬F组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α和MDA含量显著下降(P < 0.01)，Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平和SOD活性显著增高(P < 0.01)，p-AMPK、p-AMPK/AMPK表达水平差异均无统计学意义(P >0.05)。与纳美芬A组比较，纳美芬F组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α和MDA含量显著增高(P < 0.01)，p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平和SOD活性显著降低(P < 0.01)。与模型组比较，纳美芬G组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α含量显著下降(P < 0.01)，p-AMPK、p-AMPK/AMPK表达水平显著增高(P < 0.01)，Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平、MDA含量、SOD活性差异均无统计学意义(P >0.05)。与纳美芬A组比较，纳美芬G组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α和MDA含量显著增高(P < 0.01)，p-AMPK、p-AMPK/AMPK表达水平差异均无统计学意义(P >0.05)，Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平和SOD活性显著降低(P < 0.01)。小剂量（15 μg/kg）纳美芬缺血后处理各组在湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α和MDA含量方面呈现纳美芬D>纳美芬C>纳美芬B>纳美芬A的特点，在p-AMPK、p-AMPK/AMPK、Nrf2mRNA、HO-1mRNA、Nrf2、HO-1表达水平、SOD活性方面呈现纳美芬A>纳美芬B>纳美芬C>纳美芬D的特点，上述结果差异均存在统计学意义(P < 0.01)。结论 盐酸纳美芬缺血后处理可通过AMPK/Nrf2/HO-1通路抑制氧化应激，减轻肺缺血-再灌注损伤，此作用具有时效性特点，超过某一特定有效时间窗口时，纳美芬治疗对肺缺血－再灌注损伤可能无效，增大药物剂量可能改变或延长有效时间窗。

基金项目：2018年湖北省知识创新专项（自然科学基金）项目 （2018CFB736)；武汉市卫计委科研项目（WX14C58）

关键词： 盐酸纳美芬 缺血后处理 肺缺血-再灌注损伤 AMPK/Nrf2/HO-1通路 时间-效应性