原创 师建国 心声经典

抑郁症是一种疾病，跟坚强、脆弱没有关系。看起来性格开朗、面带笑容的人，也可能是抑郁症患者。基于各种假说，抗抑郁药物的作用靶点最终还是着眼于四大系统：①5-HT系统，提高突触间隙的5-HT浓度，激活突触后更多受体，减轻抑郁的感觉，②NE系统，提升警觉，集中注意力；③多巴胺系统，激发内驱力；④最后是GABA系统，对抗焦虑。

琥珀酸去甲文拉法辛由美国Wyethphainsinc公司生产，2008年2月29日经美国FDA批准上市，是Chemicalbook一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是文拉法辛的主要活性代谢物，主要用于治疗重症抑郁性障碍(MDD)。

文拉法辛（Venlafaxine）抗抑郁、焦虑。抗抑郁、焦虑的疗效都比较突出，也具有一定止痛作用，和度洛西汀为同类药，作用类似。除了早期的胃肠反应，个别人会便秘，也可见多汗，如显著可找医生减药或换药。高血压患者慎用，剂量超过150mg时应监测血压是否升高，升高血压的几率要多于度洛西汀，但升高的幅度比较有限，没有高血压病的患者通常无需监测血压。

【药理作用】

本药及其代谢物是5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制药，通过抑制5－HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。

文拉法辛是一种选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取抑制，可以调控中枢神经系统中去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度，从而改善或逆转抑郁状态。

5-HT掌管情感、欲望、意志；去甲肾上腺素提供生命动力；多巴胺传递快乐。

目前市面上常见的抗抑郁药物大致分为这两种：一种以选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI）及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；另外一个是通过改善多巴胺和去甲肾上腺素的。前者副作用较小，因为它自身构成了一个封闭环，导致留在体内时间比较长，对器官影响较小。后者会对器官影响明显所以副作用更大。

【适应证】

主要为重症抑郁障碍，适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症，其特点是起效快，治疗4～7天即可起效。

抑郁症疗效排序：SNRIs 治疗重性抑郁症临床研究的疗效由强到弱依次为米拉普仑(200mg/d)=文拉法辛>度洛西汀。

伴躯体疼痛性抑郁：脑干的5-HT和NE 向上投射至大脑皮质和边缘系统，调节情感；向下投射至脊索，抑制痛觉输人，当5-HT和NE低下时， 上不能投射至大脑皮质和边缘系统，引起抑郁心境，下不能投射至脊索，引起慢性疼痛。理论上讲，SNRIs 治疗伴躯体疼痛性抑郁效果好，这在文拉法辛和度洛西汀中已得到证实， 文拉法辛似乎比度洛西汀疗效更好些，但米拉普仑则未见提及。

广泛性焦虑症(GAD)：治疗GAD的疗效是文拉法辛=度洛西汀 ,米那普仑则未见提及。

慢性神经痛：糖尿病性外周神经病性疼痛、纤维性肌痛。特殊人群可以服用本品吗？孕妇及哺乳期妇女禁用。儿童慎用。老年患者剂量减少。

对于难治性抑郁，甚至伴有严重的自杀观念，药物的联用如何能快速高效发挥作用成为临床医生的最大困扰。斯塔尔教授大胆设想：有没有完美的药物组合能够靶向大脑中所有能靶向的受体，拮抗所有该被拮抗的受体，最大限度降低副作用，最快速高效产生抗抑郁效果。答案是：文拉法辛+米氮平。

文拉法辛与米氮平各自空间结构如下：

文拉法辛，双通道+0.5个多巴胺通道作用

文拉法辛的双通道作用如下图：通过结合抑制突触前膜的5-HT和NE的转运体，抑制5-HT和NE的再摄取，提高突触间隙神经递质的浓度，增强了突触后膜的信号传导。

米氮平，拮抗1个受体，作用于2个通道

米氮平只需要拮抗突触前膜α2肾上腺素能受体，就能直接导致2个通道（5-HT和NE）递质释放的增加，这在脑神经递质系统是罕见而高级的。

米氮平一方面拮抗突触前膜的α2自身受体，异身受体，另一方面激活激活突触后膜的α1异身受体，发挥了强劲的抗抑郁效果，副作用方面，拮抗5-HT3受体，防止恶心呕吐；拮抗5HT-2A 2C受体，防止幻觉，防止ED；拮抗组胺1受体，可能导致反应迟钝。

【用法用量】

初始剂量：一日25mg，分2～3次服用。可与食物同时服用。治疗剂量：一日75mg～225mg，分2～3次口服。增加的剂量达一日75mg时，至少应间隔4日。最高剂量：一日375mg。

盐酸文拉法辛缓释片应该在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用，每日一次，用水送服。应该整体服下避免掰开、压碎、咀嚼或泡于水中。

表1. 特殊人群用药

文拉法辛通过抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，其代谢产物O-去甲基文拉法辛也具有药理活性。文拉法辛的半衰期约为5h，O-去甲基文拉法辛的半衰期约为11h，两者在3天内能达到稳态血药浓度。

因此，临床上以文拉法辛与O-去甲基文拉法辛的血药浓度之和作为参考依据，其治疗窗为100～400ng/ml。

多数学者认为可以通过治疗药物监测( therapeutic drug monitoring，TDM) 预测临床疗效和不良反应的发生，通过对抗抑郁药 物进行血药浓度监测，试图找到疗效最好且不良反应最少的血药浓度范围值，协助临床调整药物剂量， 实现个体化合理用药。同时TDM也是判断抑郁症患者特别是门诊患者服药依从性及真假耐药性的有效手段。

【不良反应】

可有胃肠道不适如恶心、厌食、腹泻等。

亦可出现头痛、不安、无力、嗜睡、失眠、头晕或震颤等。

少见过敏性皮疹及性功能减退。

可引起血压升高，且与剂量呈正相关。

大剂量时可诱发癫痫。

突然停药可见撤药综合症如失眠、焦虑、恶心、出汗、震颤、眩晕或感觉异常等。

【禁忌】

对本药过敏者禁用、正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用。

【注意事项】

闭角型青光眼、癫痫患者、严重心脏疾患、高血压、甲状腺疾病、血液病患者、肝肾功能不全者应慎用本药。

用药过程中应监测血压，血压升高应减量或停药。

停用时应逐渐减少剂量，已应用本药6周或更长时间者，应在2周内逐渐减量。

患者出现癫痫或有转向躁狂发作倾向时应立即停药。

病人一旦出现皮疹等过敏现象，应停药。

服用本药缓释胶囊应在每天相同的时间与食物同时服用，每天一次，用水送服。注意不得将其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。

用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

【药物相互作用】

与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或与单胺氧化酶抑制剂合用时，可引起高血压、僵硬、肌阵挛、不自主运动、焦虑不安、意识障碍乃至昏迷和死亡。因此，在由一种药物转换为另一种药物治疗时，需14日的清洗期。

与β-受体阻滞剂普萘洛尔等或与三环类抗抑郁药阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪合用，可竞争性地抑制本药的代谢，两者毒性增加。

与西咪替丁合用时，可使本药清除率降低，毒性增加。

本药与氯氮平合用，两者代谢均减少，血药浓度增加。

本药可减少氟哌啶醇的代谢，增加其血药浓度。

苯巴比妥可增加本药的代谢，降低本药的作用。

本药与帕罗西汀合用，可增加发生5—HT综合征的危险。

本药与三氟拉嗪合用，可引起恶性综合征。

本药与唑吡坦合用，可引起幻觉。

表2. 不良反应处置

小知识：

【加州火箭燃料】是一个由精神病学社区以及一些医学专业人士创造的俚语，指的是【文拉法辛】和【米氮平】的联用。被称为“加州火箭燃料”的原因是其高于平均水平的抑郁症状的迅速改善（火箭以极快的速度升空，而类似的）。

一些研究比较了单用和联用抗抑郁药的效果，结果发现米氮平和文拉法辛联用治疗抑郁症的效果最佳。

氟西汀（20mg）单一用药6周，治愈率25%；

米氮平（30mg）＋安非他酮（150mg）联用6周，治愈率46%；

米氮平（30mg）＋氟西汀（20mg）联用6周，治愈率52%；

米氮平（30mg）＋文拉法辛（225mg）联用6周，治愈率58%。

文拉法辛+米氮平两者联用时，一方面米氮平可改善文拉法辛的不良反应、改善患者的依从性。另一方面，文拉法辛具有的5-羟色胺再摄取抑制作用，与米氮平的5-HT2A/2C受体拮抗作用，两者可产生协同效应；并且，文拉法辛具有的去甲肾上腺素再摄取抑制作用，和米氮平的α2受体拮抗作用也有协同作用。因此，两者联用时抗抑郁效果增加，而不良反应减轻。然而，对于那些基线存在严重焦虑的抑郁患者，米氮平增效治疗值得考虑。

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