早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病（early T cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）是2016年WHO淋巴造血组织肿瘤分类提出的一种T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）建议分类亚型[1]。2009 年 Coustan-Smith 等首次提出部分T-ALL细胞起源于ETP细胞的假设，并通过免疫表型以及基因表达谱分析在儿童T-ALL中证实了ETP-ALL这一独特亚型的存在[2]。ETP-ALL 占儿童 T-ALL 的 12.0%～16.2%，在成人T-ALL中的发生率更高，可达22.1%[3] ，ETP细胞起源于干细胞向T细胞分化起始阶段，具有髓系和T系双向发育能力。

ETP-ALL存在特殊的细胞形态， 如血小板和有核物质的吞噬现象、细胞化学中有髓过氧物酶表达等[2]，有时会造成诊断上的混淆。ETP-ALL的诊断主要依靠免疫表型，免疫表型为既有早期T标志（cCD3+，CD7+,CD1a-,CD8-,CD5dim/-）；又有髓系和干细胞的标志抗原有一个或多个阳性（CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、CD65），CD5 通常阴性，即使阳性，幼稚细胞的表达率也＜75%[4]。

一般认为，ETP-ALL对诱导化疗反应差、缓解率低，长期生存差等[1]。部分研究则认为ETP-ALL较其他T-ALL的预后并无明显差异[5]。近期较大样本分析显示，采用合理有效的治疗后，ETP-ALL分型没有预后意义[6]。国外文献报道成人T-ALL  5年OS率可达60%～70%，而我国 T-ALL 患者总体疗效并不理想，进行异基因造血干细胞移植（allo- HSCT）往往成为不得不采用的选择。根据ETP -ALL 基因突变及分子调控机制的研究来探索新的治疗靶点显得尤为重要。

通过基因谱分析发现，ETP细胞T-ALL相关基因突变较少见, 如NOTCH1、CDKN1/2 等 常见于 T- ALL 的 突 变 在ETP-ALL 患者中的发生率较低，而髓系相关基因突变频率高，儿童中常见调节细胞因子受体和RAS 通路的激活突变（NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF）；干扰造血（GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300）以及组蛋白修饰（EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300）的失活突变。而成人的资料显示，除儿童常见的突变外，影响 DNA 甲基化的突变DNMT3A、IDH1、IDH2 、TET2、TET3、WT1等 在成人ETP- ALL 患者中的发生率也较高 [1]。这提示成人 ETP-ALL 较儿童 ETPALL的生物学以及遗传特性更接近AML。

新的治疗靶点：

1.影响 DNA 甲基化的表观遗传学异常突变：在 T-ALL 中DNMT3A 的突变发生率在 15%-20% 。在 ETP 亚型中 DNMT3A 突变发生频率更高，且与不良预后相关，总生存期明显缩短。目前已有体外研究的证据[7]支持地西他滨预处理后细胞系化疗药的敏感性提高。去甲基化药物（如地西他滨）可能对该类患者具有一定的治疗前景，联合化疗或者桥接移植可能是提高疗效的一个方向。

2.JAK /STAT通路的激活突变：JAK /STAT 抑制剂ruxolitinib在体外对ETP- ALL细胞具有抗白血病效应［8］。

3.FLT3突变：在ETP-ALL约35%有FLT3突变，免疫表型特点为CD2+/CD5-/CD13+/CD33-，是预后不良的标志之一。体外试验表明有FLT3突变的ETP-ALL细胞系对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感[9]。

4.髓系标志物：髓系标志物如CD13的表达和较低的5年OS率相关。CD33不表达的ETP-ALL患者CR1率更高。有研究表明，靶向药物 Mylotarg （CD33单抗）对于表达 CD33 的 ALL 细胞在体内外均有效果[10]。

对于新的治疗靶点，部分药物已经在进行一期临床试验，希望这些试验结果能改变目前的治疗策略，改善ETP-ALL的预后。

石红霞

北京大学人民医院电镜室主任

主任医师，博士，国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所形态室负责人和门诊组长。1994年毕业于原北京医科大学临床医学系。同年到北医大人民医院血研所工作。2000年在北京医科大学（现北京大学医学部）人民医院血研所获血液学临床技能型博士学位。学术兼职：国家卫生计生委全国按疾病诊断相关分组收（付）费规范血液专业临床专家咨询组专家、中国心胸血管麻醉学会血液管理分会委员、中国医师协会全国定期考核血液科专业编辑委员会委员、北京医学会输血医学分会第三届委员会内科输血学组副组长、中国老年保健学会检验分会常委、中国生物工程学会细胞分析专业委员会委员。长期从事造血干细胞移植和血液恶性肿瘤化疗、血液系统疾病的诊断和治疗、造血干细胞移植的适应症、常规治疗方法及其并发症的诊治。研究方向为红细胞疾病的诊断治疗、造血系统恶性肿瘤的诊断。

注：本文来源于《临床实验室》2020年第5期“肿瘤及伴随诊断”专题

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