急性髓系白血病（AML）是一组造血组织来源的恶性克隆性疾病，其特征为异常原始细胞的堆积以及正常血细胞的生成及分化障碍。老年AML患者具有异质性强、一般情况差、合并症多、不良预后因素多等特点，其治疗给血液科临床医师带来挑战。近年来随着多种新药的出现和应用，AML的治疗取得了快速进展。本文通过介绍1例老年AML患者的诊治经过，总结本中心老年AML的个体化治疗及新药应用的经验，供同行借鉴。

一、典型病例

男，86岁，因“双下肢水肿半个月，发现血三系减少1 d”就诊。血常规：WBC 0.9×109/L，RBC 1.24×1012/L，HGB 46 g/L，PLT 25×109/L。骨髓象：一类原始细胞比例增高（占36％），过氧化物酶染色阳性率2％，形态学考虑M0可能。免疫分型原始髓系细胞占28.34％，表达CD117、CD34、CD13、HLA-DR、CD38、CD123，提示AML。43种白血病融合基因检查报告阴性，33个白血病基因突变筛查提示BCORL1 36.40％，ETV6 17.50％，FLT3-ITD 8.70％，TET2 98.94％，染色体核型为46,XY。患者入院肺部CT提示：右肺上中叶及左肺上叶支气管扩张症伴多发感染。头颅MRI提示：左侧侧脑室旁急性腔梗灶。最终诊断为AML（M0，ELN2017预后分层为中危组），ECOG评分2分。对于该患者，我们按照Ferrara评判是否耐受强烈化疗的标准判断该患者不适合强烈化疗，患者年龄>75岁，同时还合并肺部感染和急性脑梗死，化疗风险极大，但患者及家属有强烈的治疗意愿。因此，我们为该患者选择了维奈克拉（Venetoclax）联合阿扎胞苷的治疗方案。具体治疗方法如下：维奈克拉100 mg第1天、200 mg第2天、300 mg第3天、400 mg第4～28天，阿扎胞苷75 mg/m2第1～7天，治疗期间予以红细胞、血小板输注支持。28 d（1个疗程）后评估患者达到完全缓解（CR），微小残留病（MRD）为0.070％。2个疗程后MRD60岁且正接受透析治疗，或未得到控制的肾脏肿瘤。⑤严重的肝脏合并症：Child B或C级的肝硬化，或年龄≥60岁且伴有导致转氨酶大幅升高（>正常值的3倍）的肝病，或任何胆管癌，或未得到控制的肝癌或急性病毒性肝炎。⑥对抗感染治疗无效的活动性感染。⑦存在认知障碍：目前伴有需要在精神病院或管制机构住院治疗，或加强门诊管理的精神类疾病，或当前存在不受照顾者控制的依赖性认知状态（由专科医生确诊）。⑧体能状态差（ECOG评分）：与白血病无关的ECOG体能状态评分≥3。⑨医生判断的不适合进行化疗的其他合并症。

三、老年AML的治疗

数据分析得出，仅有35％～50％的老年患者在确诊疾病的3个月内接受治疗，并且随着确诊年龄的增大接受治疗的患者比例逐渐减低[6]。年龄大于70岁的患者，许多仅接受姑息治疗和临终关怀。MD Anderson中心数据分析提示，老年AML的强烈化疗缓解率为40％～50％，1～2个月内的早期病死率高达26％～36％，中位生存仅4～6个月，1年总生存（OS）率低于30％，与年轻患者缓解率70％～80％、长期生存率40％～50％相比差距较大[7]。

老年AML患者治疗方案的选择需要根据患者一般情况和疾病的生物学特征进行综合性、个体化评估。这些患者在诊断和治疗过程中可能出现严重的骨髓抑制和血细胞减少。治疗过程中预防性的抗生素使用和及时的支持治疗（血液产品）、重症感染的预判，并在需要时及时使用重症监护室护理均非常重要，否则患者病死率极高。鉴于老年AML患者强烈化疗缓解率低、治疗相关死亡率高，临床医师不得不思考低强度的化疗方案，以及如何选择适合治疗的患者。目前在老年患者中的治疗突破，主要为小分子靶向药物单用或联合去甲基化药物（HMA）的应用。

1. 维奈克拉：维奈克拉是一种选择性的BCL-2抑制剂，可特异性地结合于抗凋亡蛋白BCL-2的BH3结构域，从而解除BCL-2对促凋亡蛋白的抑制作用，最终促进白血病细胞凋亡[8]。鉴于其在AML中优越的疗效，2018年11月21日FDA加急批准了维奈克拉与HMA或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合应用于>75岁的老年初治AML患者或不适合强化疗患者，该药于2020年12月在国内获批。一项旨在研究维奈克拉+ HMA（地西他滨、阿扎胞苷）方案有效性及安全性的Ⅰb期临床试验表明，在不适合强化疗的老年初治AML患者中，维奈克拉+ HMA方案总体有效率为67％，且耐受性良好，其中高危患者（如年龄>75岁、细胞遗传学提示预后不良、继发AML等）对该方案应答良好[9]。后续的Ⅲ期临床研究进一步证实了维奈克拉+阿扎胞苷组中位生存期（14.7个月对9.6个月）及应答率（66.4％对28.3％）均优于阿扎胞苷单药组[10]。一项比较维奈克拉+LDAC与LADC方案的多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验结果表明，在不适合强化疗的AML患者中维奈克拉+LDAC组中位生存期（8.4个月对4.1个月）及应答率（48％对13％）显著优于LDAC单药组[11]。有研究发现携带NPM1或IDH突变的AML患者，尤其是IDH2突变对维奈克拉应答率高且能维持长期的缓解，而携带TP53突变或激酶激活性突变（如FLT3-ITD、RAS突变）的AML患者则易对维奈克拉耐药[12]。

目前维奈克拉联合HMA或LDAC是治疗老年AML的首选方案，对于不良反应的处理、药物剂量及疗程的调整是临床医师们关注的重点。

（1）不良反应的处理：治疗过程中，主要关注预防肿瘤溶解综合征（TLS），其发生的高危因素包括高WBC、NPM1突变、IDH突变、高乳酸脱氢酶、高骨髓原始细胞等。预防措施：在维奈克拉治疗开始前，建议采用羟基脲或白细胞去除术将WBC降低至25×109 /L以下。从低剂量开始，每天缓慢增加剂量直至目标治疗剂量，剂量增加期间患者需要充分的静脉及口服水化碱化，同时每天监测TLS相关的实验室指标（包括钾、尿酸、磷、钙和肌酐）。第二疗程可直接予以足剂量维奈克拉口服[13]。

维奈克拉治疗过程中，几乎所有患者均会出现Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，对于贫血和血小板减少处理主要是支持治疗，而对于Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少患者，如果没有明显感染不建议使用G-CSF，建议将患者置于无菌层流床（罩）内。如果出现明显感染发热，建议行骨髓穿刺检查，如果骨髓明显抑制且原始细胞