图论分析已成为神经和精神性脑疾病中检查大脑连接障碍的重要工具。构造功能图或网络的一个常见分析步骤涉及连通性矩阵的“阈值化”。为了避免绝对边数的系统性差异，已有研究反对在病例对照研究中使用“绝对阈值”，并提出使用“比例阈值法”，即选择预定义的最强连接作为网络边，确保跨数据集的网络密度相等。在这里，我们系统地研究了比例阈值在患者-对照功能连接组研究中对功能矩阵构建和后续图分析的影响。

在一些简单的实验中，我们展示了功能连通性(FC)总体强度的差异：正如在患者和对照组之间经常观察到的那样—可以对网络组织的组间差异产生可预测的后果。在整体FC较低的单个网络中，比例阈值算法必须基于较低的相关性选择更多的边，这些边(平均而言)具有较高的虚假概率，因此在生成的网络中引入了较高程度的随机性。我们在经验数据集和患者-对照数据集中都表明，患者或对照组中较低的总体FC水平通常会导致网络效率和聚类的差异，这表明受试者之间的FC差异会被人为夸大或转化为网络组织的差异。基于病例对照研究结果，我们介绍了比例阈值法在患者对照研究中的注意事项，在这些研究中，组间在FC总体上存在差异。我们就如何在未来的患者对照功能连接组研究中检查、报告和考虑FC的整体影响提出了建议。本文发表在Neuroimage杂志。

1. 介绍

检查功能性脑网络组织差异的典型实验设置是获取静息状态fMRI数据(或等效的EEG/MEG)，然后通过测量时间序列之间的相关性分析计算功能连通性。对所有可能的大脑区域对进行相关性分析，结果是每个个体受试者的功能连接矩阵，得到的病例和对照矩阵通常是“阈值”的，这意味着选择那些达到某个绝对或相对阈值的连接。尽管研究表明，在函数网络构建过程中，这种操作可能会忽略潜在的有价值的信息，但阈值化是函数连接组学中常用的方法。

两种最常用的阈值划分方法包括“绝对阈值”和“比例阈值”方法。绝对阈值方法描述了那些超过绝对阈值T的网络边的选择，例如所有相关性高于0.3，所有超过阈值的连接设置为1，所有其他网络连接设置为0。设置绝对阈值可能导致跨数据集的网络边缘数量不同，而且对疾病研究来说很重要—控制组和患者病例之间的网络密度水平不同，可能导致患者和对照组人群之间的网络指标的统计差异。这些影响应该归因于网络连接数量的潜在差异，而不是直接归因于网络拓扑结构中与疾病相关的差异。因此，有人认为这种方法对病例-对照研究不太有利。

为了克服这一问题，研究提出了一种使用比例阈值的替代方法，旨在保持所有个体之间的连接数量固定，以排除网络密度对跨组图度量的计算和比较的影响。比例阈值方法包括选择每个网络中连接的最强PT%，将所有(在二进制情况下)存在的连接设置为1，将其他连接设置为0。在文献中，这种选择过程通常被称为一种分析，在患者和健康对照病例中，将“密度”或“网络成本”设置为固定的，假设组间图指标(如聚类、路径长度)的潜在差异来自于边缘拓扑组织的差异，而不是由于连接数量的差异。与绝对阈值法相比，比例阈值法被认为能够可靠地将密度与拓扑效应分离开来，并产生更稳定的网络度量，使其成为疾病连接组研究中网络构建和分析的常用方法。在这里，我们采取了经验和实践的方法。我们研究了比例阈值对功能网络形成的影响，以及随后的跨组图度量的计算和比较，特别是在研究功能网络组织中的患者-控制差异的情况下。

当设置一个比例阈值时，患者和健康对照受试者之间的连接数量被设置为相同的固定数量，导致所有纳入的参与者之间的网络成本/密度固定。如果一个数据集的边缘显示的FC水平低于样本中的其他数据集，那么这个网络密度只能通过包含更多的低相关性来达到所需的网络边缘数量。由于相关系数计算的性质，在相同数量的时间点样本的基础上，较低的相关性较不可靠，这将增加在重构网络中包含随机噪声连接的机会，这一影响不利于网络度量的计算。在总体连通性较低的患者群体中，设置一个比例阈值可能会引入额外的随机连接，这反过来会对最短路径的创建产生显著的影响。这将反映在网络整体效率的提高，整体网络集群的减少，网络拓扑结构更类似于随机网络。

2. 方法

通过四个简单的实验，我们使用比例阈值法和随后的全局效率GE和网络聚类C的计算来检验和测试总体FC的被试间差异对功能网络构建的影响。我们将重点放在派生功能网络的二进制版本的度量上，只描述皮层区域之间连接的存在和不存在。

首先是4个数据集的来源：

(1) 来自一项关于精神分裂症患者解剖网络连接和结构-功能耦合的研究，其中包括48名患者和44名健康对照的功能连接网络。在T1扫描的基础上进行组织分类和皮层分割，然后使用Desikan- killiany图谱将皮层分成68个皮层区域。通过相关分析评估68个皮层区域(34个左半球，34个右半球)之间的功能连通性，计算区域i和区域j的时间序列之间的Pearson相关系数，对于Desikan-Killiany图集的所有i和j区域的组合，得到一个完全填充的68×68 FC矩阵。

(2) 从开放数据USC多模态连接数据库下载ADHD患者和健康对照的功能连接矩阵，190名患者和330名健康对照的190个脑区之间的静态功能连接。自闭症患者和匹配健康对照的功能连接矩阵从相同的连接数据库中提取，42名患者和37名匹配对照的264个区域之间的功能连接矩阵。

(3) 为了表明所报道的影响不是特定于静态fMRI数据衍生的网络，我们还检查了比例阈值对脑电图记录的衍生的功能连通性矩阵的影响。FC网络取自先前描述的脑电图研究，包括12名自闭症儿童和19名匹配的健康对照的脑电图记录和随后的功能连接重建。在本研究中，功能连接通过32个电极的时间序列之间的相位滞后指数(PLI)进行评估，得到每个参与者的填充32×32功能连接矩阵。

(4) 人类连接组项目，包括466名健康对照的静息状态fMRI数据。T1扫描使用Desikan-Killiany图谱(与精神分裂症数据集相同)将皮层分成68个皮层区域，之后通过计算每对平均区域时间序列之间的Pearson相关系数得到功能连接矩阵。此外，在所有区域i的预处理时间序列上计算区域信号功率，整个数据集的总信号功率计算为所有区域i的平均功率。

3. 结果

3.1 实验1:疾病数据集

在第一个实验中，我们检查了患者-对照数据集中GE(全脑效率)和C(聚类系数)的差异，检查了精神分裂症、多动症和自闭症的图组织，跨功能磁共振成像和脑电图数据集。首先对单个功能连接矩阵进行比例阈值、二值化，然后用图论进行分析，最后对患者和对照组的图度量值进行统计评估。

精神分裂症的数据集：

正如预期的那样，与对照组相比，精神分裂症患者人群的全局效率显著升高，聚类显著降低。例如，当比例阈值为15%时，与健康对照人群相比，患者表现出显著更高的全局效率GE (图1)和趋势水平较低的聚类C (图1)，这通常被解释为患者中更随机的网络组织。我们检测了患者和对照组之间的总体FC，观察到患者的总体FC降低4.8%。图1C显示了GE对检查的比例阈值范围的影响。

图A报告了精神分裂症患者(n=48)和健康对照(n=44)的功能连通性(FC)网络的典型图理论分析结果。FC网络的比例阈值为15%，并从二值图中计算和测试全局效率GE和聚类C，结果显示患者的全局效率GE增加和聚类C减少。右侧条形图显示患者和对照组之间的总功能连通性(FC)有显著差异。

图B描述了相同数据集的结果，但现在通过从样本中删除FC最低的前4名患者和FC最高的前4名对照组，两个样本匹配了总体FC。全局效率GE和聚类C现在不显示组间差异。

图C显示了对照组和患者之间在一定比例阈值范围内GE的差异(35%到1%)。X表示患者的GE明显高于对照组。 图D显示了整个样本的总体FC和全局效率GE之间的关系。对照样本绘制为黑点，患者样本绘制为灰色三角形。

接下来，我们研究了这些组间差异是否可能是由整体FC和图表指标之间的一般关系驱动的。在完整组中(患者和对照组)，总体FC与二值化的全局效率GE相关(图1D)，基于较低FC连接的网络显示较高的GE。总体FC与二值化的C也相关。

为了进一步说明总体FC对图指标的潜在影响，特别是在组间比较图指标的背景下，我们根据个人总体FC对48名患者和44名对照组进行了排序，对照组和患者分别进行了排序。然后，我们在15%的比例阈值下测试了患者和控制组的次样本GE和C的差异，这些患者和控制组在总体FC上不再表现出显著差异，从两个样本中逐个删除FC评分最低的患者和FC评分最高的控制组被试，直到组间总体FC的差异显示p > 0.05。达到这一标准的第一个子样本涉及46个患者和42个对照数据，即共删除4个数据。该亚人群的患者和对照组的统计检验不再显示出GE和C的显著影响。为了更严格地分析FC的差异(为了排除FC的微小影响仍然可能导致GE和C的变化)，我们也进行了相同的分析，但现在采用了更严格的阈值，删除受试者，直到t< 1达到。第一个达到这一标准的子样本涉及44名患者和40个对照数据。该亚人群的患者和对照组的统计检验不再显示GE组和C间效应的任何迹象(图1)。为了进一步验证这种减少不是样本数量降低的影响，我们对44名患者和40名对照被试进行了类似的检验，从患者和对照组的总人群中随机选择，再次揭示了GE的差异和C的趋势水平差异，以及总体FC的差异。执行1000次随机抽取也发现了类似的结果。为了最终证明影响不是由于移除了病情最严重的患者，我们再次进行了相同的子样本分析，现在只移除了对照样本(移除了7个样本)。同样揭示了GE和C的组间差异的递减效应。

为了进一步检验FC在计算和评估组间图表指标上的差异程度，我们接下来在患者和对照组的一系列子样本之间进行了一系列的比较。首先，从患者和对照组人群中分别选择FC评分最低(患者)和最高(对照组)的前m=20名受试者(即受试者[1,2，.，m])的子样本并进行比较(如图2A所示为本分析概述示意图)。然后，总体FC第二高/低的子样本，即受试者[2,3，。，m+1]，然后选择子样本[3,4，。，m+2]等等，直到n-m+1有序子组被选中。在第一个测试中，患者和对照组之间的总体FC差异最大化，但在后续测试中，被测试患者和对照组之间的总FC差异减小，因此GE的影响减小(如图2B所示)。当组间差异ΔFC在0左右时(子样本16，显示最小值ΔFC，意味着患者和对照组显示相同水平的整体FC)， GE不再存在影响。在随后的子样本中，患者组的FC高于对照组(因为我们现在选择的是FC最高的患者和FC最低的对照组)，患者组的GE低于对照组。当我们在所有子样本中将ΔGE与ΔFC相关时，GE效应与FC效应之间的关系变得更加明显，显示出两个值之间的强烈关联。

图A提供了分析示意图，选择总体FC差异最大和最小的子样本。

图B显示，测试子样本之间的总体FC差异下降，该效应伴随着GE组间差异的减少，最终GE的影响消失。

图C显示了与图B完全相同的分析结果，但现在是35%到1%的比例阈值范围(从左到右)。

接下来，我们在比例阈值范围内测试△FC对△GE的影响(图2C)。从35%到1%的比例阈值测试再次表明，网络指标中最强的群体效应出现在总体FC最大分化水平的子样本中，而当测试FC水平相等的子样本时，影响减弱。图2B的右面板显示了比例阈值的总范围(从左到右:35%到1%)，计算出每个后续测试子样本的GE组间效应大小，直到达到最小值ΔFC ~0%(从下到上)。左图从左到右显示了受测患者和对照组样本之间的整体FC差异。

至于检查总体FC对两组间图指标比较的混杂影响的替代策略，我们进行了一项最终分析，其中完全忽略患者控制状态，比较从48 + 44个数据集的总纳入人群中随机选择的组之间的总体FC、GE和C的差异。在10,000次迭代中，我们随机抽取两组(n=48, n=44)，计算两组间总体FC、二值化GE和C的差异(结果分别为△FC、△GE和△C)。在10,000次随机迭代中，△FC与△GE和△C 显著相关，进一步证实了整体FC对群体间网络组织差异的显著影响。

自闭症fMRI数据集

当检查自闭症样本的功能磁共振成像功能连通性数据集时，也观察到类似的发现。与对照组相比，自闭症患者的功能连通性矩阵显示总体FC水平显著降低(比例阈值15%)， GE水平较高， C水平较低(补充图1)。排除14个FC最低的患者数据和14个FC最高对照组数据，直到FC水平的组间差异显示t< 1，GE 和C 的组间效应消失(补充图1)。在整个人群中，总体FC与GE 和C显著相关。在测试其他比例阈值时也观察到类似的效果。

A图显示，与精神分裂症数据集类似，测试整个样本导致自闭症患者GE水平较高，C水平较低，整体FC水平较低。图B显示，根据总体FC匹配样本(删除排名最低的FC患者和排名最高的FC对照组，直到组间差异低于t图3 示例ADHD数据集的数据。

A图显示，与精神分裂症数据集相反，测试ADHD患者的整个样本显示，与对照组相比，患者人群的总体FC略高(但不显著)。伴随这一结果的是患者人群中GE水平的边缘性降低和C水平的升高。

图B显示，根据总体FC匹配样本会减少GE和C的发现。图C显示整个样本的总体FC和GE之间的关系。对照样本绘制为黑点，患者样本绘制为灰色三角形。

自闭症EEG数据集

我们还从脑电图记录中检测了功能连接网络的相同效应。与对照组相比，患者的总体FC水平较低，但功能网络的比例阈值并没有显示GE的显著差异，与对照组相比，C组也没有。因此，结果比功能磁共振成像的例子更不明显，大部分出现在较高的比例阈值。这种影响可能是由于样本量小。与fMRI实验一样，GE与总体FC仍然显著相关，这表明总体FC对图指标有影响。事实上，通过对所有患者和对照组进行排序，并检查最低FC患者和最高FC对照组的子集，测试小的子样本(这里m=6)显示，子样本之间的ΔFC与ΔGE之间存在很强的相关性。另外，从总数据集中选取患者和对照组大小相等的2个随机子样本10000倍，再次显示△FC和△GE之间存在显著相关性。

小结：

研究结果显示，整体FC结合比例阈值对图组织指标的组间比较有显著影响。在四个不同的患者-对照数据集中，GE和C显示了与整体FC的一般关系，高FC的数据点显示低GE和高C。在疾病数据集中，我们复制了通常报告的GE和C的差异，当从患者和对照人群中删除最极端的高/低FC病例时，组间差异减少。此外，当测试FC水平逐渐匹配的患者和对照组的亚组时，报告的图指标GE和C的组间差异逐渐减小。

3.2 实验二：HCP数据

对于总体FC和网络指标之间的关系，一个可能的论点是，总体FC的变化和网络拓扑的变化都是患者群体的病理效应，它们同时并行发生，但互不直接影响。为了进一步证明这种效应也存在于健康人群中，我们进行了第二个实验，在HCP数据集的健康对照组中检查了相同的现象。在对FC矩阵进行重构和大小控制后，根据总体FC对数据集进行排序，从n=100个最低FC的子样本和n=100个最大FC的子样本进行进一步检验。对FC矩阵进行比例阈值，然后计算二值图度量GE和C。首先，我们使用15%的比例阈值检验了效果，并比较了前n=100个最低和前n=100个最高的FC受试者的图指标GE和C。我们观察到与实验1的患者对照比较中相同的效果，即与高FC组相比，低FC组的GE显著升高(图4A)， C显著降低(图4A)。两组之间的总体FC不同。

图显示了实验2的结果，考察了比例阈值化对HCP数据的影响。图A显示了在整个HCP子集中，前n=50个最高(黑色)和前n=50个最低的总体FC受试者的子样本的GE和C水平。右图显示了两组间FC的总体差异。

图B显示了矩阵的总体FC与在提取的二元比例阈值函数图(比例阈值为15%)上计算出的GE之间的直接关联，清楚地表明GE依赖于总体FC。

图C显示了GE的结果，通过测试FC中最大和最小差异的子样本计算得出。显示了与图2中精神分裂症数据相同的分析结果。所有HCP受试者按总体FC排序，选取m=50的子样本。第一个t检验包括顶部[1,2，。，50] vs last [417,425，.]，466]样本(各子样本间总体FC差异最大)，第二子样本为顶部[2,3，。，51] vs . [416,424，.]，465]，等等，直到选择总体FC差异最小的子样本。图显示了在一定比例阈值范围内(35-1%)计算的GE的t统计值得分，负值表示低FC人群的GE高于高FC人群。△GE为HCP受试者所选子样本之间GE的t统计值。

△FC的计算方法为：两组间的整体FC差异的百分比(A - B) / A × 100%，其中A为高FC组，B为低FC组。低FC的受试者用浅灰色点表示，高FC的受试者用黑点表示，其余的用灰点表示。

对所有HCP受试者的检查显示了同样的效果。首先，在整个HCP数据集中GE (图2)和C与总体FC显著相关。第二，从FC得分最低和最高的受试者中选择m=50的相反表明GE和C的差异与总体FC的潜在组差异是密切相关的，当测试FC差异较小的子组时，图指标的组间差异会降低(并最终消失)(图4C)。

我们继续研究了整个HCP数据集中图形度量的差异。与精神分裂症数据集类似，我们从HCP数据集中随机选择两组，每组m=100名受试者，计算两组之间的总体FC、GE和C的差异分别为△FC、△GE和△C。在10,000次迭代中，△GE与△FC具有较强的相关性。△C与△FC的相关性相似。

HCP中单个被试的变异

我们继续检查了被试内的矩阵，以显示这种影响可能不是由于整体FC的个体变异。对于每个HCP受试者，我们取低和高FC矩阵(通过将时间序列分成两半并计算整体FC的每一部分获得)。两个矩阵都进行了比例阈值(比例阈值15%)，并分别为这两个部分计算了图形度量GE和C。测试低FC和高FC部分之间的图指标差异表明，两个部分之间的图指标存在显著差异，基于低FC矩阵的比例阈值矩阵显示出较高的GE和较低的C 。

小结

在患者对照数据集中发现的GE和C指标的特征效应也在HCP数据集中的健康受试者子集中观察到，这些健康受试者仅根据总体FC表现为低或高而选择。HCP受试者的测试亚组在整体FC上的组间差异逐渐减小，结果显示GE和C的组间效应类似于实验1。此外，在随机抽取的HCP数据子集之间选择和测试总体FC、GE和C，显示FC的组间差异和GE和C的组间差异之间存在很强的关系。总体FC对图指标的影响不仅存在于所选的受试者组之间，而且也存在于单个受试者的数据中。从单个fMRI时间序列的前半部分和后半部分导出的比例阈值图之间的测试网络度量显示。

3.3 实验三：连接出现率

在二值化网络上计算图理论度量时，连通性强度的差异如何导致图理论度量的差异?我们假设这种效应是由于较低的FC连接(平均而言)具有较高的伪概率，因此会导致在最终的二值图中包含更多的噪声和潜在的假阳性连接。为了验证这一假设，我们研究了HCP数据中来自低FC受试者的功能网络中的连接是否会显示出较低的连接出现率，表达了在纳入的人群中观察到网络连接的次数，以及指示可能较不可靠的测量网络连接的度量。平均而言，在低FC数据集中比例阈值化产生的网络连接在整个数据集中不太常见，因此与高FC受试者的功能网络的连接相比，可能更容易变化。

3.4 实验四：纠正整体FC的潜在策略

在第四个实验中，我们再次检查了患者和HCP数据集，旨在检查潜在的应对措施，以纠正或补偿组间整体FC的影响。首先，在精神分裂症数据集中，总体FC从整个人群(即对照组和患者的总组)的图指标中回归出来，并在组间测试校正的图指标(即残差)。类似地，回归总体FC也降低了自闭症组间效应和ADHD数据集。聚类C在ADHD数据集中保留了边际效应，这可能表明在对总体FC进行校正后，在全局聚类中存在潜在的剩余群体效应。从整个HCP数据集的GE和C中回归出总体FC，并测试n=100个最低FC与n=100个最高FC受试者，不再显示出图指标的差异。

作为第二种选择，我们探索了排列测试的使用。在典型的排列检验中，通过从总体中随机抽取子样本，获得组间差异的零分布，以检验在不考虑患者/对照状态的情况下，哪些效应量发生。首先，从所有参与者中随机抽取患者和对照组人数大小的两个样本，进行分组分配。接下来，随机抽取两个受试者，每个样本中抽取一个，并在两组之间交换受试者，直到两个样本之间的总体FC差异达到原始组间FC差异的水平。患者和对照组的分布固定在最初随机抽取的样本上，组间只将对照组的受试者替换为对照组的受试者，将患者的受试者替换为患者的受试者。建立两个伪随机抽取样本后，对矩阵进行比例阈值，计算图指标，得到两组图指标GE和C的差异。我们对10000个排列进行了这一过程，结果在a)没有组分配的影响和B)总体FC差异等于患者和对照组之间观察到的差异的零假设下，预期效果的零分布。接下来，类似于典型的排列检验方法，通过计算零分布超过GE中最初观察到的组差异的比例，使用得到的零分布为GE中最初观察到的效应分配一个p值。

在精神分裂症数据集中，与测试结果重叠的是，正常排列测试显示GE 和C存在差异。然而，使用我们控制FC差异的替代零分布，GE和C的影响不再显著。在自闭症数据集中也观察到类似的统计效应，通过控制总体FC差异的排列检验，显示在图指标上不再存在显著差异。在ADHD数据集中，GE的影响减弱了，但C的一些影响仍然存在，这可能再次表明，在纠正了总体FC的组间差异后，ADHD患者的网络聚类仍然存在群体效应。

小结：我们测试了两种潜在的校正总体FC的策略。研究结果表明，将总体FC作为协变量可以补偿FC对图指标的影响。其次，我们研究了基于排列的检验的使用，其中总体FC的组差异被纳入到零条件中，因此在测试图度量GE和C的组差异时要考虑到这一点。

4. 总结

在本研究中，我们检验了比例阈值对函数连通性图的构造和图论度量的计算的影响。主要结论是，当被检查组之间的总功能连通性存在差异时，应谨慎使用比例阈值法，因为总体FC的最小差异可能会引入网络度量的组间潜在差异。我们提出了一些简单的建议，以检查、报告和潜在纠正疾病连接组研究中总功能连通性差异的影响。

我们的研究结果证实了一个直观的概念，即包含较低相关性作为连接边将导致在网络的构建中包含更多的噪声，从而可能包含更多的随机连接，这一效应反映在图指标的评估中。我们从我们的研究结果中得出结论，低FC连接往往有更高的概率是虚假的，与基于高FC的网络构建相比，它们被包含到网络构建中导致包含更多的随机连接。反过来，包含这些更随机的连接可以使图的拓扑结构具有更随机的特征，最显著的体现是更高的全局网络效率和更低的网络聚类。

我们在这里的主要观点是，在疾病研究中，这种功能连通性矩阵的比例阈值可能转化为或影响组间测量图度量的差异，这种影响更可能是两组中其中一组包含(甚至是少数)虚假连接的结果。这些报告的网络组织中群体之间的差异可能是由整体功能连接的潜在变化驱动的，或者至少不能完全从这些变化中分离出来。因此，我们研究的目的不是指定使用该方法的具体研究，而是告知在整体FC的组间差异背景下使用比例阈值的潜在后果。这为未来的研究创造了意识：在需要和可能的地方测试并努力纠正整体连通性。

4.1 二值化和功能加权网络

在本研究中，我们聚焦于二值化网络的检验，其中二值化边的存在和不存在构成了研究的主要主题。我们关注二值化网络，以说明低FC连接对网络拓扑组织的破坏效应。为此，我们排除了受试组之间边权重差异的任何额外影响。在边连接上添加权重可能会引入第二种效应，组间总体连接权重的差异直接转化为图指标。例如，低FC受试者的功能网络将包括(平均而言)较低的加权网络连接，导致现在较低的GE值。为了检验图指标的组间效应在多大程度上超越了边缘权重的简单差异，研究通常比较组间标准化的GE和C。在文献中，通常认为归一化加权指标可以抵消组间网络强度的潜在差异，因为兴趣网络和随机网络的权重之和相等，因此可以相互抵消。这类方法的第二个优点是，具有更高强度的连接在图指标的计算中做出更大的贡献，而权重较低的连接(这里认为不太可靠，因此更随机)影响较小。在评估加权图的情况下，基于较低相关性的假阳性连接可能因此固有地对网络拓扑有较小的破坏性影响。然而，由于许多图指标(特别是全局效率和聚类)仍然依赖于底层的二值化模式，在低FC网络中包含更多随机边的破坏性影响可能在某种程度上仍然存在。

4.2 解剖网络

我们在这里的主要研究课题是功能网络。比例阈值法在结构图的重建和分析中不太常用(因为矩阵通常已经是稀疏的)，但假连接的包含可能在原理上以类似的方式影响解剖网络重建，并在比较组时引入组间图度量差异的影响。

4.3 阈值划分的备选方法

研究已经提出了有效的替代方法，以避免或减少阈值化在功能网络检查中的影响。一种可选方法包括适合全加权网络的图度量的评估，首先避免了任何类型的阈值划分的需要。与使用加权网络类似，加权方法的优点是虚假边的权重较低，因此在文献中认为对整个网络组织的影响较小。然而，一个更随机组织的网络的一些影响可能仍然存在。事实上，对患者-对照和HCP数据集的全加权功能连通性矩阵的图指标的事后分析再次揭示了总体FC对图指标的剩余影响，但不那么严重，组间总体FC的差异与组间网络指标的差异密切相关。

第二类提出的替代策略不旨在直接避免使用任何阈值法，而是旨在避免选择一个特定的阈值。这些方法的例子包括函数矩阵的最小生成树(MST)或相关的局部k-最近邻图(k-NNG)的计算和通过整合跨大范围阈值的影响来工作的方法，如所谓的曲线下面积(AUC)方法和多阈值排列校正(MTPC)方法。MST描述了保持网络连接所需的最小最强边数树。与此相关，在局部k-NNG中，对函数矩阵应用局部阈值，选择每个节点的k个最强边，通常以MST作为起点，以确保结果图的全局连通性。MST和k-NNG方法已成功应用于一些功能连通性研究，并被认为可以避免选择任意阈值水平的方法偏差，具有确保跨组网络密度水平相等的强大优势。我们可以认为MST方法也可能受制于本文中所描述的比例阈值化问题，尽管MST的值要低得多，由于MST经过优化，包括了与强相关性(因此更可靠)相对应的边。同样，有人可能会认为kNGG阈值可能受到总体FC变化的影响。此外，由于k-NNG方法要求每个节点的边数最少，这可能导致与应用全局比例阈值相比包含更多较弱的边，这可能会加剧总体FC对图指标的影响。

相比之下，MTPC和AUC方法通过交替集成多个阈值的影响来避免单一阈值的选择。有人可能会认为，与使用单一阈值的方法相比，集成跨阈值水平的影响方法对总体FC的影响可能同样敏感。事实上，在HCP数据中，高FC受试者和低FC受试者之间的测试组差异同样显示，当使用比例阈值结合AUC和MTPC时，GE和C均存在显著差异。此外，通过合并跨阈值的影响，AUC方法可能进一步夸大所描述的总体FC的影响，现在甚至更小的总体FC的组间差异仍然会导致图指标的组间显著差异。

4.4 补偿和控制总体FC对图指标的影响的策略

当使用比例阈值法时，我们讨论了两种潜在的策略来校正总体FC差异的影响。首先，在参与者组之间总体FC存在差异的情况下，我们表明，在统计评估期间，将总体FC作为协变量，可以用来补偿比例阈值对图指标计算的影响。然而，我们认识到这涉及到一个相当严格的校正，因为在与对照组相比，所有患者的FC水平较低的严重情况下，这可能会导致消除患者和对照组之间网络组织的大部分潜在真实差异。作为潜在的第二种策略，我们建议患者-控制网络研究包括事后控制分析，其中检查在FC水平上匹配的子样本，例如，通过删除谱两端的一些最严重的病例，并表明当样本在FC水平上匹配时，在图组织中同样的组间效应也存在。如果有证据表明FC最高或最低的受试者包括最严重的患者，FC上匹配零分布的排列方法可以作为一种潜在的替代方案。

我们展示了整体FC对功能脑网络比例阈值的影响，以及随后的跨组图度量的计算和比较。矩阵的固定阈值和由此产生的网络密度差异被认为对图度量的计算有重要影响，因此不太适合检查患者对照研究中的网络组织。我们目前的研究结果同样建议，在组之间潜在的总功能连接强度存在明显差异的情况下，不要使用拟议的替代方法。我们对未来的患者-对照功能连接组研究提出两点建议。首先，在一项组间功能连接组研究中，我们建议作者检查、统计检验并报告被测组间的整体FC。其次，在怀疑组间总体FC存在潜在差异的情况下，我们建议在对患者和对照组之间的图表指标进行统计测试时考虑这些差异，例如将总体FC作为协变量和/或包括事后控制分析，在测试总体FC匹配的子样本时，验证报告的组间图表指标差异仍然存在。我们希望这些建议对未来的功能性疾病连接组研究有帮助。

如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技的支持，感谢！